Jednoramenná, otevřená, průzkumná klinická studie pemigatinibu v léčbě HER2-negativních pacientek s pokročilým karcinomem prsu se změnami FGFR

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí podepsat písemný ICF před implementací jakýchkoli postupů souvisejících se studií;

1. Věk ≥ 18 let;
2. S histologicky potvrzeným lokálně pokročilým a/nebo metastatickým karcinomem prsu;

3. S negativním HER-2 (podle výsledků testů IHC nebo ISH byla interpretační kritéria odkazována na pokyny pro diagnostiku a léčbu rakoviny prsu 2020 CSCO) a

   ① U metastatických pacientů s pozitivitou HR musí podstoupit endokrinní terapii jednou a předchozí chemoterapie ≤3krát

   ② U pacientů s HR negativní, 1krát ≤krát předchozí chemoterapie ≤3krát

4. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST v1.1;
5. S potvrzenými změnami FGFR1-3, včetně, aniž by byl výčet omezující, amplifikace, mutace, fúze/přeskupení atd.;
6. S progresí onemocnění po standardní terapii nebo bez odpovědi na standardní léčbu nebo bez standardních léčebných možností;
7. skóre fyzického výkonu podle ECOG 0-1;
8. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce;

9. Pro průkaz dostatečných funkcí orgánů musí subjekty splňovat následující laboratorní parametry:

   ① Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech;

   • počet krevních destiček ≥ 100×109/l bez krevní transfuze v posledních 14 dnech;

     • Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech;

       • Celkový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normy (ULN); nebo celkový bilirubin > ULN, přímý bilirubin ≤ ULN; ⑤ Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN (ALT nebo AST ≤ 5×ULN u pacientů s jaterními metastázami); ⑥ Kreatinin v krvi ≤ 1,5×ULN a clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 50 ml/min; ⑦ Dobrá koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN;
10. Ženy ve fertilním věku musí získat negativní výsledek těhotenského testu moči nebo séra provedeného do 3 dnů před první dávkou hodnoceného léku (cyklus 1, den 1). Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči identifikovat jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako ženy, které neměly menstruaci alespoň 1 rok nebo které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii;
11. Všechny subjekty s rizikem početí (včetně jejich partnerů) musí používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % po celou dobu léčby až do 120 dnů po poslední dávce hodnoceného léku (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapeutický lék).

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostikováno s maligními nádory jinými než karcinom prsu během 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně vyléčeného kožního bazocelulárního karcinomu, kožního spinocelulárního karcinomu a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ;
2. dříve léčeno selektivními inhibitory FGFR;
3. podstoupili jakoukoli jinou hodnocenou drogovou léčbu nebo se účastnili jiné intervenční klinické studie během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léčiva nebo jste podstoupili protinádorovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léčiva (včetně čínské bylinné medicíny s protinádorovými indikacemi);
4. se nezotavil (tj. nedosáhli ≤ stupně 1 nebo výchozího stavu, s výjimkou astenie a alopecie) z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoli zásahem před zahájením léčby;
5. Se známými symptomatickými metastázami centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidou. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud je onemocnění stabilní (žádné zobrazovací známky progrese alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby), neexistují žádné důkazy o nových nebo zvětšujících se mozkových metastázách při opakovaném zobrazování a kortikosteroidy nejsou vyžadovány alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby. Pacienti s karcinomatózní meningitidou by měli být vyloučeni bez ohledu na jejich klinickou stabilitu;
6. Těhotné nebo kojící;
7. Známá anamnéza alotransplantace nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;

8. Subjekty s abnormálními laboratorními parametry uvedenými níže:

   ① Sérový fosfát > ULN;

   ② Sérový vápník překračuje normální rozmezí nebo koncentrace vápníku korigovaná na sérový albumin překračuje normální rozmezí, když sérový albumin překračuje normální rozmezí;

   ③ Hladina draslíku < spodní hranice normálu (LLN); hladiny draslíku lze upravit pomocí doplňků při screeningu.

9. se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo potvrzená s pozitivními výsledky imunitních testů;
10. Přítomnost závažné infekce v aktivní fázi nebo se špatnou klinickou kontrolou;
11. Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek se zjevnými klinickými příznaky, které vyžadují drenáž;
12. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C infekce; DNA viru hepatitidy B (HBV) > 2000 IU/ml nebo 104 kopií/ml; RNA viru hepatitidy C (HCV) > 103 kopií/ml; povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a anti-HCV protilátka pozitivní současně. Mohou být zařazeni ti, kteří mají relevantní parametry nižší než výše uvedená kritéria po nukleotidové antivirové léčbě;
13. S klinicky významnými nebo nekontrolovanými srdečními chorobami, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou, městnavého srdečního selhání stupně III/IV (New York Heart Association) a nekontrolované arytmie (jedinci s kardiostimulátorem nebo s fibrilací síní, ale dobře je povolena řízená srdeční frekvence);
14. se změnami EKG nebo anamnézou, kterou zkoušející považuje za klinicky významné; QTcF interval > 480 ms při screeningu; pro subjekty s blokádou intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 ms) lze místo intervalu QTc použít interval JTc (v takových případech musí být JTc ≤ 340 ms);
15. s nekontrolovanou hypertenzí (systolický tlak > 160 mmHg nebo diastolický tlak > 100 mmHg) po optimální lékařské léčbě nebo s anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
16. S jaterní encefalopatií, hepatorenálním syndromem nebo jaterní cirhózou s Child-Pugh stupněm B nebo C.
17. podstoupili větší chirurgický zákrok (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo podstoupí rozsáhlou operaci během období studijní léčby;
18. Před zahájením léčby nedošlo k úplnému zotavení z toxicity a/nebo komplikací velkého chirurgického zákroku;
19. Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty, u kterých se očekává, že otěhotní nebo porodí během období studie od screeningové návštěvy do dokončení bezpečnostní následné návštěvy (90 dní po poslední dávce u mužů);
20. Podstoupili radioterapii během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného léku. Subjekty musí být zcela zotaveny z toxicity související s radioterapií, bez nutnosti léčby kortikosteroidy a musí být vyloučena radiační pneumonitida. Pro paliativní radioterapii u nemocí jiných než CNS je povoleno 2týdenní vymývací období;
21. Máte v anamnéze poruchy metabolismu vápníku a fosforu nebo nerovnováhu systémového metabolismu elektrolytů s ektopickou kalcifikací měkkých tkání (s výjimkou kalcifikace měkkých tkání, jako je kůže, ledviny, šlachy nebo cévy bez systémové nerovnováhy metabolismu elektrolytů způsobené úrazem, nemocí a starý věk);
22. Klinicky významná onemocnění rohovky nebo sítnice potvrzená oftalmologickým vyšetřením;
23. Užili jste jakýkoli silný inhibitor CYP3A4 (podrobnosti viz Příloha A) nebo induktor během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou hodnoceného léku. Ketokonazol je povolen pro vnější použití;
24. se známými alergickými reakcemi na pemigatinib nebo pomocné látky pemigatinibu;
25. nejste schopni nebo ochotni spolknout pemigatinib nebo trpíte závažnými onemocněními trávicího systému, které mohou narušovat absorpci, metabolismus nebo vylučování;
26. Subjekty s anamnézou nedostatku vitaminu D, kteří vyžadují suprafyziologickou dávku vitaminu D (kromě dietních doplňků vitaminu D);
27. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo laboratorní abnormality, které mohou vést ke zvýšenému riziku spojenému s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného léku nebo interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího diskvalifikovat pacienty ze studie.