Une étude clinique exploratoire ouverte à un seul bras sur le pemigatinib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HER2 négatif présentant des altérations du FGFR

Critère d'intégration:

Les sujets doivent signer un ICF écrit avant la mise en œuvre de toute procédure liée à l'étude ;

1. Âgé ≥ 18 ans ;
2. Avec un cancer du sein localement avancé et/ou métastatique confirmé histologiquement ;

3. Avec HER-2 négatif (selon les résultats des tests IHC ou ISH, les critères d'interprétation ont été renvoyés aux directives de diagnostic et de traitement du cancer du sein 2020 du CSCO), et

   ① Pour les patients métastatiques avec HR positif, ils doivent avoir reçu une hormonothérapie une fois auparavant, et des temps de chimiothérapie antérieurs ≤ 3 fois

   ② Pour les patients avec HR négatif, 1 fois ≤ fois de chimiothérapie précédente ≤ 3 fois

4. Avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 ;
5. Avec des altérations confirmées du FGFR1-3, y compris, mais sans s'y limiter, l'amplification, la mutation, la fusion/le réarrangement, etc. ;
6. Avec progression de la maladie après un traitement standard, ou aucune réponse au traitement standard, ou aucune option de traitement standard ;
7. Score de performance physique ECOG de 0-1 ;
8. Durée de survie attendue > 3 mois ;

9. Pour la preuve de fonctions d'organes suffisantes, les sujets doivent répondre aux paramètres de laboratoire suivants :

   ① Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L sans utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 14 derniers jours ;

   • Numération plaquettaire ≥ 100×109/L sans transfusion sanguine au cours des 14 derniers jours ;

     • Hémoglobine > 9 g/dL sans transfusion sanguine ni utilisation d'érythropoïétine au cours des 14 derniers jours ;

       • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ou bilirubine totale > LSN, bilirubine directe ≤ LSN ; ⑤ Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (ALT ou AST ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques) ; ⑥ Créatinine sanguine ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min ; ⑦ Bonne fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN ;
10. Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse urinaire ou sérique effectué dans les 3 jours précédant la première dose du médicament expérimental (cycle 1, jour 1). Si le résultat du test de grossesse urinaire ne peut pas être identifié comme négatif, un test de grossesse sanguin est nécessaire. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an ou qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou une hystérectomie ;
11. Tous les sujets à risque de conception (y compris leurs partenaires) doivent utiliser des contraceptifs avec un taux d'échec annuel inférieur à 1 % pendant toute la période de traitement jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament expérimental (ou 180 jours après la dernière dose de le médicament de chimiothérapie).

Critère d'exclusion:

1. Diagnostiqué avec des tumeurs malignes autres que le cancer du sein dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exclusion du carcinome basocellulaire cutané radicalement guéri, du carcinome épidermoïde cutané et/ou du carcinome in situ radicalement réséqué ;
2. Précédemment traité avec des inhibiteurs sélectifs du FGFR ;
3. Avoir reçu tout autre traitement médicamenteux expérimental ou participé à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant la première dose du médicament expérimental, ou avoir reçu un traitement médicamenteux antitumoral dans les 28 jours précédant la première dose du médicament expérimental (y compris la phytothérapie chinoise avec indications anti-tumorales) ;
4. Ne pas avoir récupéré (c'est-à-dire avoir atteint un grade ≤ 1 ou l'état initial, à l'exclusion de l'asthénie et de l'alopécie) d'une toxicité et/ou de complications causées par une intervention avant le début du traitement ;
5. Avec métastases symptomatiques connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles si la maladie est stable (aucune preuve d'imagerie de progression au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude), il n'y a aucune preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'élargissement sur l'imagerie répétée, et corticostéroïdes ne sont pas nécessaires au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients atteints de méningite carcinomateuse doivent être exclus quelle que soit leur stabilité clinique ;
6. Enceinte ou allaitante ;
7. Antécédents connus d'allotransplantation ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ;

8. Sujets présentant des paramètres de laboratoire anormaux énumérés ci-dessous :

   ① Phosphate sérique > LSN ;

   ② Le calcium sérique dépasse la plage normale, ou la concentration de calcium corrigée pour l'albumine sérique dépasse la plage normale lorsque l'albumine sérique dépasse la plage normale ;

   ③ Niveau de potassium < limite inférieure de la normale (LLN) ; les niveaux de potassium peuvent être corrigés par des suppléments lors du dépistage.

9. Avec des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou confirmés par des résultats de tests immunitaires positifs ;
10. Présence d'une infection sévère en phase active ou avec un mauvais contrôle clinique ;
11. Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique avec des symptômes cliniques évidents nécessitant un drainage ;
12. Infection active aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C ; ADN du virus de l'hépatite B (VHB) > 2 000 UI/mL ou 104 copies/mL ; ARN du virus de l'hépatite C (VHC) > 103 copies/mL ; antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) et anticorps anti-VHC positifs simultanément. Ceux qui ont des paramètres pertinents inférieurs aux critères ci-dessus après un traitement antiviral nucléotidique peuvent être inscrits ;
13. Avec des maladies cardiaques cliniquement significatives ou non contrôlées, y compris l'angor instable, l'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose, l'insuffisance cardiaque congestive de grade III/IV (New York Heart Association) et l'arythmie non contrôlée (sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque ou présentant une fibrillation auriculaire mais bien la fréquence cardiaque contrôlée est autorisée);
14. Avec des modifications de l'ECG ou des antécédents médicaux considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur ; Intervalle QTcF > 480 ms au dépistage ; pour les sujets avec bloc de conduction intraventriculaire (intervalle QRS > 120 ms), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place de l'intervalle QTc (dans ce cas, JTc doit être ≤ 340 ms) ;
15. Avec une hypertension non contrôlée (pression systolique > 160 mmHg ou pression diastolique > 100 mmHg) après le traitement médical optimal, ou des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ;
16. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose du foie de grade Child-Pugh B ou C.
17. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou subira une intervention chirurgicale majeure pendant la période de traitement à l'étude ;
18. Pas complètement remis de la toxicité et/ou des complications d'une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement ;
19. Femmes enceintes ou allaitantes, ou sujets susceptibles de concevoir ou d'accoucher pendant la période d'étude allant de la visite de dépistage à la fin de la visite de suivi de la sécurité (90 jours après la dernière dose pour les sujets masculins) ;
20. Avoir reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament expérimental. Les sujets doivent être complètement rétablis de la toxicité liée à la radiothérapie, sans avoir besoin de traitement aux corticostéroïdes, et une pneumonite radique doit être exclue. Pour la radiothérapie palliative pour les maladies non liées au SNC, une période de sevrage de 2 semaines est autorisée ;
21. Avoir des antécédents de troubles du métabolisme du calcium et du phosphore ou de déséquilibre systémique du métabolisme des électrolytes avec calcification ectopique des tissus mous (à l'exclusion de la calcification des tissus mous tels que la peau, les reins, les tendons ou les vaisseaux sanguins sans déséquilibre systémique du métabolisme des électrolytes causé par une blessure, une maladie et vieillesse);
22. Maladies cornéennes ou rétiniennes cliniquement significatives confirmées par un examen ophtalmologique ;
23. Avoir utilisé un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir l'annexe A pour plus de détails) ou un inducteur dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament expérimental. Le kétoconazole est autorisé pour un usage externe;
24. Avec des réactions allergiques connues au pemigatinib ou aux excipients du pemigatinib ;
25. Incapable ou refusant d'avaler du pemigatinib ou souffrant d'importantes maladies du système digestif pouvant interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion ;
26. Sujets ayant des antécédents de carence en vitamine D qui nécessitent une dose supraphysiologique de vitamine D (à l'exception des suppléments alimentaires de vitamine D);
27. Autres maladies aiguës ou chroniques, troubles psychiatriques ou anomalies de laboratoire pouvant entraîner un risque accru associé à la participation à l'étude ou à l'administration de médicaments expérimentaux ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et disqualifier les patients de l'étude selon le jugement de l'investigateur.