Um estudo clínico exploratório, aberto e de braço único de pemigatinibe no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado HER2-negativo com alterações de FGFR

Critério de inclusão:

Os sujeitos devem assinar um TCLE por escrito antes da implementação de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;

1. Idade ≥ 18 anos;
2. Com câncer de mama localmente avançado e/ou metastático confirmado histologicamente;

3. Com HER-2 negativo (de acordo com os resultados do teste IHC ou ISH, os critérios de interpretação foram encaminhados para as diretrizes de diagnóstico e tratamento do câncer de mama 2020 da CSCO) e

   ① Para pacientes metastáticos com RH positivo, eles devem ter recebido terapia endócrina uma vez antes e quimioterapia anterior vezes ≤3 vezes

   ② Para pacientes com HR negativa, 1 vez ≤ vezes da quimioterapia anterior ≤3 vezes

4. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1;
5. Com alterações confirmadas do FGFR1-3, incluindo, entre outros, amplificação, mutação, fusão/rearranjo, etc.;
6. Com progressão da doença após terapia padrão, ou sem resposta ao tratamento padrão, ou sem opções de tratamento padrão;
7. Pontuação do estado de desempenho físico ECOG de 0-1;
8. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses;

9. Para evidência de funções orgânicas suficientes, os sujeitos devem atender aos seguintes parâmetros laboratoriais:

   ① Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L sem uso de fator estimulador de colônia de granulócitos nos últimos 14 dias;

   • Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias;

     • Hemoglobina > 9 g/dL sem transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias;

       • Bilirrubina total ≤ 1,5×limite superior da normalidade (LSN); ou bilirrubina total > LSN, bilirrubina direta ≤ LSN; ⑤ Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (ALT ou AST ≤ 5 × LSN para pacientes com metástase hepática); ⑥ Creatinina sanguínea ≤ 1,5×ULN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min; ⑦ Boa função de coagulação: relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN;
10. As mulheres com potencial para engravidar devem obter um resultado negativo no teste de gravidez de urina ou soro realizado até 3 dias antes da primeira dose do medicamento experimental (ciclo 1, dia 1). Se o resultado do teste de gravidez na urina não puder ser identificado como negativo, é necessário um teste de gravidez no sangue. Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como aquelas que não tiveram menstruação por pelo menos 1 ano ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia;
11. Todos os indivíduos em risco de concepção (incluindo seus parceiros) devem usar contraceptivos com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última dose do medicamento experimental (ou 180 dias após a última dose de a droga quimioterápica).

Critério de exclusão:

1. Diagnosticado com tumores malignos que não sejam câncer de mama dentro de 5 anos antes da primeira dose, excluindo carcinoma basocelular cutâneo radicalmente curado, carcinoma escamoso cutâneo e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ;
2. Anteriormente tratados com inibidores seletivos de FGFR;
3. Ter recebido qualquer outro tratamento medicamentoso experimental ou ter participado de outro ensaio clínico intervencionista dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento experimental, ou ter recebido tratamento medicamentoso antitumoral dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento experimental (incluindo fitoterapia chinesa com indicações antitumorais);
4. Não se recuperou (ou seja, atingiu ≤ grau 1 ou o estado inicial, excluindo astenia e alopecia) de toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção antes do início do tratamento;
5. Com metástase sintomática conhecida do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis se a doença estiver estável (sem evidência de progressão por imagem em pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo), não há evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes em imagens repetidas e corticosteroides não são necessários em pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com meningite carcinomatosa devem ser excluídos independentemente de sua estabilidade clínica;
6. Grávida ou lactante;
7. História conhecida de alotransplante ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

8. Indivíduos com parâmetros laboratoriais anormais listados abaixo:

   ① Fosfato sérico > LSN;

   ② O cálcio sérico excede o intervalo normal ou a concentração de cálcio corrigida para a albumina sérica excede o intervalo normal quando a albumina sérica excede o intervalo normal;

   ③ Nível de potássio < limite inferior do normal (LLN); os níveis de potássio podem ser corrigidos por suplementos na triagem.

9. Com história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou confirmada com resultados de testes imunológicos positivos;
10. Presença de infecção grave na fase ativa ou com mau controle clínico;
11. Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico com sintomas clínicos óbvios que requerem drenagem;
12. Infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou C; DNA do vírus da hepatite B (HBV) > 2.000 UI/mL ou 104 cópias/mL; RNA do vírus da hepatite C (HCV) > 103 cópias/mL; antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e anticorpo anti-HCV positivo simultaneamente. Aqueles que com parâmetros relevantes abaixo dos critérios acima após o tratamento antiviral de nucleotídeos podem ser inscritos;
13. Com doenças cardíacas clinicamente significativas ou não controladas, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose, insuficiência cardíaca congestiva grau III/IV (New York Heart Association) e arritmia não controlada (indivíduos com marca-passo ou com fibrilação atrial, mas bem freqüência cardíaca controlada são permitidos);
14. Com alterações eletrocardiográficas ou história médica consideradas clinicamente significativas pelo investigador; Intervalo QTcF > 480 ms na triagem; para indivíduos com bloqueio de condução intraventricular (intervalo QRS > 120 ms), o intervalo JTc pode ser usado em vez do intervalo QTc (nesses casos, o JTc deve ser ≤ 340 ms);
15. Com hipertensão não controlada (pressão sistólica > 160 mmHg ou pressão diastólica > 100 mmHg) após o tratamento médico ideal, ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
16. Com encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose hepática com Child-Pugh grau B ou C.
17. Ter recebido uma cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou passará por uma cirurgia de grande porte durante o período de tratamento do estudo;
18. Não totalmente recuperado de toxicidade e/ou complicações de uma grande cirurgia antes do início do tratamento;
19. Mulheres grávidas ou lactantes, ou indivíduos com expectativa de conceber ou dar à luz durante o período do estudo, desde a visita de triagem até a conclusão da visita de acompanhamento de segurança (90 dias após a última dose para indivíduos do sexo masculino);
20. Ter recebido radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento experimental. Os indivíduos devem estar completamente recuperados da toxicidade relacionada à radioterapia, sem necessidade de tratamento com corticosteroides, e a pneumonite por radiação deve ser excluída. Para radioterapia paliativa para doenças não relacionadas ao SNC, é permitido um período de washout de 2 semanas;
21. Tem histórico de distúrbios do metabolismo de cálcio e fósforo ou desequilíbrio do metabolismo eletrolítico sistêmico com calcificação ectópica de tecidos moles (excluindo calcificação de tecidos moles, como pele, rins, tendões ou vasos sanguíneos, sem desequilíbrio do metabolismo eletrolítico sistêmico causado por lesão, doença e velhice);
22. Doenças da córnea ou da retina clinicamente significativas confirmadas por exame oftalmológico;
23. Ter usado qualquer inibidor potente do CYP3A4 (consulte o Apêndice A para obter detalhes) ou indutor dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento experimental. Cetoconazol é permitido para uso externo;
24. Com reações alérgicas conhecidas ao pemigatinib ou excipientes de pemigatinib;
25. Não consegue ou não quer engolir pemigatinib ou sofre de doenças significativas do sistema digestivo que podem interferir na absorção, metabolismo ou excreção;
26. Indivíduos com histórico de deficiência de vitamina D que requerem dose suprafisiológica de vitamina D (exceto suplementos dietéticos de vitamina D);
27. Outras doenças agudas ou crônicas, distúrbios psiquiátricos ou anormalidades laboratoriais que podem resultar em um risco aumentado associado à participação no estudo ou administração de drogas investigativas ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e desqualificar os pacientes do estudo no julgamento do investigador.