Uno studio clinico esplorativo, aperto, a braccio singolo su pemigatinib nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo con alterazioni del FGFR

Criterio di inclusione:

I soggetti devono firmare un ICF scritto prima dell'attuazione di qualsiasi procedura relativa allo studio;

1. Età ≥ 18 anni;
2. Con carcinoma mammario localmente avanzato e/o metastatico confermato istologicamente;

3. Con HER-2 negativo (in base ai risultati del test IHC o ISH, i criteri di interpretazione sono stati riferiti alle linee guida 2020 CSCO per la diagnosi e il trattamento del cancro al seno) e

   ① Per i pazienti metastatici con HR positivi, devono aver ricevuto una terapia endocrina una volta prima e precedenti tempi di chemioterapia ≤3 volte

   ② Per i pazienti con HR negativo, 1 volta ≤ volte della precedente chemioterapia ≤3 volte

4. Avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1;
5. Con alterazioni FGFR1-3 confermate, incluse ma non limitate ad amplificazione, mutazione, fusione/riarrangiamento, ecc.;
6. Con progressione della malattia dopo la terapia standard, o nessuna risposta al trattamento standard, o nessuna opzione terapeutica standard;
7. Punteggio dello stato delle prestazioni fisiche ECOG di 0-1;
8. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi;

9. Per la prova di funzioni organiche sufficienti, i soggetti devono soddisfare i seguenti parametri di laboratorio:

   ① Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L senza uso di fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni;

   • Conta piastrinica ≥ 100×109/L senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni;

     • Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni;

       • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale > ULN, bilirubina diretta ≤ ULN; ⑤ Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5×ULN (ALT o AST ≤ 5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche); ⑥ Creatinina ematica ≤ 1,5×ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min; ⑦ Buona funzione di coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN;
10. Le donne in età fertile devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sulle urine o sul siero eseguito entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale (ciclo 1, giorno 1). Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere identificato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età non fertile sono definite come quelle che non hanno avuto le mestruazioni da almeno 1 anno o che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia;
11. Tutti i soggetti a rischio di concepimento (compresi i loro partner) devono utilizzare contraccettivi con un tasso annuo di fallimento inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale (o 180 giorni dopo l'ultima dose di il farmaco chemioterapico).

Criteri di esclusione:

1. - Diagnosi di tumori maligni diversi dal carcinoma mammario entro 5 anni prima della prima dose, esclusi carcinoma basocellulare cutaneo radicalmente curato, carcinoma cutaneo a cellule squamose e/o carcinoma radicalmente resecato in situ;
2. Precedentemente trattato con inibitori selettivi di FGFR;
3. Hanno ricevuto qualsiasi altro trattamento farmacologico sperimentale o hanno partecipato a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale, o hanno ricevuto un trattamento farmacologico antitumorale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale (inclusa la medicina erboristica cinese con indicazioni antitumorali);
4. Non essersi ripresi (ovvero, aver raggiunto ≤ grado 1 o lo stato basale, escluse astenia e alopecia) da tossicità e/o complicanze causate da qualsiasi intervento prima dell'inizio del trattamento;
5. Con metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili se la malattia è stabile (nessuna evidenza di progressione di imaging in almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio), non vi è evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione su imaging ripetuto e corticosteroidi non sono richiesti in almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con meningite carcinomatosa dovrebbero essere esclusi indipendentemente dalla loro stabilità clinica;
6. Incinta o in allattamento;
7. Storia nota di allotrapianto o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;

8. Soggetti con parametri di laboratorio anormali elencati di seguito:

   ① Fosfato sierico > ULN;

   ② Il calcio sierico supera l'intervallo normale o la concentrazione di calcio corretta per l'albumina sierica supera l'intervallo normale quando l'albumina sierica supera l'intervallo normale;

   ③ Livello di potassio < limite inferiore della norma (LLN); i livelli di potassio possono essere corretti mediante integratori durante lo screening.

9. Con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o confermata con risultati positivi ai test immunitari;
10. Presenza di infezione grave in fase attiva o con scarso controllo clinico;
11. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico con evidenti sintomi clinici che richiedono drenaggio;
12. Infezione acuta o cronica attiva da epatite B o C; DNA del virus dell'epatite B (HBV) > 2000 UI/mL o 104 copie/mL; RNA del virus dell'epatite C (HCV) > 103 copie/mL; antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e anticorpi anti-HCV positivi contemporaneamente. Possono essere arruolati coloro che presentano parametri rilevanti inferiori ai criteri sopra indicati dopo trattamento antivirale nucleotidico;
13. Con malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della prima dose, insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV (New York Heart Association) e aritmia non controllata (soggetti con pacemaker o con fibrillazione atriale ma buona è consentita la frequenza cardiaca controllata);
14. Con alterazioni dell'ECG o anamnesi considerate clinicamente significative dallo sperimentatore; intervallo QTcF > 480 ms allo screening; per i soggetti con blocco della conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 ms), può essere utilizzato l'intervallo JTc al posto dell'intervallo QTc (in tali casi, JTc deve essere ≤ 340 ms);
15. Con ipertensione non controllata (pressione sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg) dopo il trattamento medico ottimale, o una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva;
16. Con encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi epatica con grado Child-Pugh B o C.
17. - Hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o riceveranno un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di trattamento in studio;
18. Non completamente guarito dalla tossicità e/o dalle complicanze di un intervento chirurgico importante prima dell'inizio del trattamento;
19. Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti che dovrebbero concepire o partorire durante il periodo di studio dalla visita di screening al completamento della visita di follow-up di sicurezza (90 giorni dopo l'ultima dose per i soggetti di sesso maschile);
20. - Hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale. I soggetti devono essere completamente guariti dalla tossicità correlata alla radioterapia, senza necessità di trattamento con corticosteroidi, e deve essere esclusa la polmonite da radiazioni. Per la radioterapia palliativa per malattie diverse dal SNC, è consentito un periodo di sospensione di 2 settimane;
21. Avere una storia di disturbi del metabolismo del calcio e del fosforo o squilibrio del metabolismo degli elettroliti sistemico con calcificazione ectopica dei tessuti molli (esclusa la calcificazione dei tessuti molli come pelle, reni, tendini o vasi sanguigni senza squilibrio del metabolismo degli elettroliti sistemico causato da lesioni, malattie e vecchiaia);
22. Malattie corneali o retiniche clinicamente significative confermate da esame oftalmologico;
23. - Aver utilizzato qualsiasi potente inibitore del CYP3A4 (vedere Appendice A per i dettagli) o induttore entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose del farmaco sperimentale. Il ketoconazolo è consentito per uso esterno;
24. Con reazioni allergiche note a pemigatinib o agli eccipienti di pemigatinib;
25. Incapace o riluttante a deglutire pemigatinib o soffre di malattie significative dell'apparato digerente che possono interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione;
26. Soggetti con una storia di carenza di vitamina D che richiedono una dose sovrafisiologica di vitamina D (ad eccezione dei supplementi dietetici di vitamina D);
27. Altre malattie acute o croniche, disturbi psichiatrici o anomalie di laboratorio che possono comportare un aumento del rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci sperimentali o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e escludere i pazienti dallo studio a giudizio dello sperimentatore.