Un estudio clínico exploratorio, abierto y de un solo grupo de pemigatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado negativo para HER2 con alteraciones del FGFR

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben firmar un ICF por escrito antes de la implementación de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;

1. Edad ≥ 18 años;
2. Con cáncer de mama localmente avanzado y/o metastásico confirmado histológicamente;

3. Con HER-2 negativo (según los resultados de la prueba IHC o ISH, los criterios de interpretación se remitieron a las pautas de diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama CSCO 2020), y

   ① Para pacientes metastásicos con HR positivo, deben haber recibido terapia endocrina una vez antes y quimioterapia previa veces ≤3 veces

   ② Para pacientes con HR negativo, 1 vez ≤ veces de quimioterapia previa ≤3 veces

4. Tener al menos una lesión medible según RECIST v1.1;
5. Con alteraciones confirmadas de FGFR1-3, incluidas, entre otras, amplificación, mutación, fusión/reordenamiento, etc.;
6. Con progresión de la enfermedad después de la terapia estándar, o sin respuesta al tratamiento estándar, o sin opciones de tratamiento estándar;
7. puntuación de estado de rendimiento físico ECOG de 0-1;
8. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses;

9. Para la evidencia de funciones de órganos suficientes, los sujetos deberán cumplir con los siguientes parámetros de laboratorio:

   ① Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días;

   • Recuento de plaquetas ≥ 100×109/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días;

     • Hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días;

       • Bilirrubina total ≤ 1,5×límite superior normal (ULN); o bilirrubina total > LSN, bilirrubina directa ≤ LSN; ⑤ aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALT o AST ≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepática); ⑥ Creatinina en sangre ≤ 1,5 × ULN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min; ⑦ Buena función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN;
10. Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación (ciclo 1, día 1). Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede identificar como negativo, se necesita una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no han tenido menstruaciones durante al menos 1 año o que se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía;
11. Todos los sujetos con riesgo de concepción (incluidas sus parejas) deberán utilizar anticonceptivos con una tasa de fracaso anual inferior al 1 % durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última dosis del fármaco en investigación (o 180 días después de la última dosis de el fármaco de quimioterapia).

Criterio de exclusión:

1. Diagnosticados con tumores malignos que no sean cáncer de mama dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excluyendo carcinoma cutáneo de células basales curado radicalmente, carcinoma cutáneo de células escamosas y/o carcinoma in situ resecado radicalmente;
2. Previamente tratado con inhibidores selectivos de FGFR;
3. Haber recibido cualquier otro tratamiento farmacológico en investigación o haber participado en otro ensayo clínico intervencionista en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación, o haber recibido tratamiento con fármacos antitumorales en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación (incluida la medicina herbaria china con indicaciones antitumorales);
4. No se han recuperado (es decir, alcanzando ≤ grado 1 o el estado inicial, excluyendo astenia y alopecia) de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes del inicio del tratamiento;
5. Con metástasis sintomática conocida del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles si la enfermedad es estable (sin evidencia de progresión por imágenes en al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio), no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento en imágenes repetidas y corticosteroides no se requieren en al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con meningitis carcinomatosa deben excluirse independientemente de su estabilidad clínica;
6. Embarazada o lactante;
7. Antecedentes conocidos de alotrasplante o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;

8. Sujetos con parámetros de laboratorio anormales enumerados a continuación:

   ① Fosfato sérico > LSN;

   ② El calcio sérico excede el rango normal, o la concentración de calcio corregida para la albúmina sérica excede el rango normal cuando la albúmina sérica excede el rango normal;

   ③ Nivel de potasio < límite inferior normal (LLN); los niveles de potasio se pueden corregir con suplementos en la selección.

9. Con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o confirmado con resultados positivos en las pruebas inmunitarias;
10. Presencia de infección grave en fase activa o con mal control clínico;
11. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico con síntomas clínicos evidentes que requieran drenaje;
12. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C activa; ADN del virus de la hepatitis B (VHB) > 2000 UI/mL o 104 copias/mL; ARN del virus de la hepatitis C (VHC) > 103 copias/mL; Antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) y anticuerpos anti-VHC positivos al mismo tiempo. Aquellos que tengan parámetros relevantes inferiores a los criterios anteriores después del tratamiento antiviral de nucleótidos pueden inscribirse;
13. Con cardiopatías clínicamente significativas o no controladas, incluyendo angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV (New York Heart Association) y arritmia no controlada (sujetos con marcapasos o con fibrilación auricular pero bien se permite la frecuencia cardíaca controlada);
14. Con cambios en el ECG o antecedentes médicos considerados clínicamente significativos por el investigador; Intervalo QTcF > 480 ms en la selección; para sujetos con bloqueo de conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 ms), se puede utilizar el intervalo JTc en lugar del intervalo QTc (en tales casos, JTc debe ser ≤ 340 ms);
15. Con hipertensión no controlada (presión sistólica > 160 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg) después del tratamiento médico óptimo, o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
16. Con encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis hepática con grado B o C de Child-Pugh.
17. Haber recibido una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o recibirá una cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio;
18. No se recuperó por completo de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes del comienzo del tratamiento;
19. Mujeres embarazadas o lactantes, o sujetos que se espera que conciban o den a luz durante el período de estudio desde la visita de selección hasta la finalización de la visita de seguimiento de seguridad (90 días después de la última dosis para sujetos masculinos);
20. Haber recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación. Los sujetos deben estar completamente recuperados de la toxicidad relacionada con la radioterapia, sin necesidad de tratamiento con corticosteroides, y se debe excluir la neumonitis por radiación. Para la radioterapia paliativa para enfermedades no relacionadas con el SNC, se permite un período de lavado de 2 semanas;
21. Tiene antecedentes de trastornos del metabolismo del calcio y el fósforo o desequilibrio del metabolismo de los electrolitos sistémicos con calcificación ectópica de los tejidos blandos (excluyendo la calcificación de los tejidos blandos como la piel, los riñones, los tendones o los vasos sanguíneos sin desequilibrio del metabolismo de los electrolitos sistémicos causado por una lesión, enfermedad y vejez);
22. Enfermedades de la córnea o de la retina clínicamente significativas confirmadas por examen oftalmológico;
23. Haber usado cualquier inhibidor potente de CYP3A4 (consulte el Apéndice A para obtener detalles) o inductor dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco en investigación. El ketoconazol está permitido para uso externo;
24. Con reacciones alérgicas conocidas a pemigatinib o excipientes de pemigatinib;
25. No puede o no quiere tragar pemigatinib o padece enfermedades importantes del sistema digestivo que pueden interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción;
26. Sujetos con antecedentes de deficiencia de vitamina D que requieren una dosis suprafisiológica de vitamina D (excepto suplementos dietéticos de vitamina D);
27. Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o anormalidades de laboratorio que pueden resultar en un mayor riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de medicamentos en investigación o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y descalificar a los pacientes del estudio a juicio del investigador.