Одногрупповое открытое исследовательское клиническое исследование пемигатиниба в лечении HER2-отрицательных пациентов с распространенным раком молочной железы с изменениями FGFR

Критерии включения:

Субъекты должны подписать письменную МКФ до выполнения любых процедур, связанных с исследованием;

1. Возраст ≥ 18 лет;
2. При гистологически подтвержденном местно-распространенном и/или метастатическом раке молочной железы;

3. При отрицательном HER-2 (согласно результатам теста IHC или ISH критерии интерпретации были отнесены к рекомендациям CSCO по диагностике и лечению рака молочной железы 2020 г.) и

   ① Для пациентов с метастазами и положительным HR они должны получать эндокринную терапию один раз до этого, а предшествующая химиотерапия проводилась не более 3 раз.

   ② Для пациентов с отрицательной ЧСС, 1 раз ≤ раз предыдущей химиотерапии ≤3 раза

4. Иметь хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1;
5. С подтвержденными изменениями FGFR1-3, включая, помимо прочего, амплификацию, мутацию, слияние/перестройку и т. д.;
6. При прогрессировании заболевания после стандартной терапии, либо при отсутствии ответа на стандартное лечение, либо при отсутствии стандартных вариантов лечения;
7. оценка физического состояния по шкале ECOG 0-1;
8. Ожидаемое время выживания > 3 месяцев;

9. Для доказательства достаточной функции органов субъекты должны соответствовать следующим лабораторным параметрам:

   ① Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора за последние 14 дней;

   • Количество тромбоцитов ≥ 100×109/л без переливания крови за последние 14 дней;

     • Гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови или применения эритропоэтина за последние 14 дней;

       • Общий билирубин ≤ 1,5×верхняя граница нормы (ВГН); или общий билирубин > ВГН, прямой билирубин ≤ ВГН; ⑤ Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН (АЛТ или АСТ ≤ 5×ВГН для пациентов с метастазами в печень); ⑥ креатинин крови ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин; ⑦ Хорошая функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН;
10. Женщины детородного возраста должны получить отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность, проведенного в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1). Если результат теста на беременность по моче не может быть идентифицирован как отрицательный, необходим тест на беременность по крови. Женщины, не способные к деторождению, определяются как женщины, у которых не было менструаций в течение как минимум 1 года или которые подверглись хирургической стерилизации или гистерэктомии;
11. Все субъекты с риском зачатия (включая их партнеров) должны использовать контрацептивы с годовой частотой неудач менее 1% на протяжении всего периода лечения до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (или 180 дней после последней дозы препарата). химиотерапевтический препарат).

Критерий исключения:

1. Злокачественные опухоли, отличные от рака молочной железы, диагностированы в течение 5 лет до первой дозы, за исключением радикально излеченной кожной базально-клеточной карциномы, кожной плоскоклеточной карциномы и/или радикально резецированной карциномы in situ;
2. Ранее лечились селективными ингибиторами FGFR;
3. Получали какое-либо другое исследуемое лекарственное лечение или участвовали в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лекарственного средства или получали противоопухолевое лекарственное лечение в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лекарственного средства (включая китайскую фитотерапию). с противоопухолевыми показаниями);
4. Не выздоровели (т.е. достигли ≤ 1 степени или исходного состояния, за исключением астении и алопеции) от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством до начала лечения;
5. При известных симптоматических метастазах в центральную нервную систему и/или карциноматозном менингите. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, имеют право на участие, если заболевание является стабильным (отсутствие визуализационных признаков прогрессирования по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения), нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг при повторной визуализации и кортикостероидов. не требуется по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Пациентов с карциноматозным менингитом следует исключить независимо от их клинической стабильности;
6. Беременные или кормящие;
7. Известный анамнез аллотрансплантации или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

8. Субъекты с аномальными лабораторными параметрами, перечисленными ниже:

   ① Уровень фосфатов в сыворотке > ВГН;

   ② Уровень кальция в сыворотке превышает норму, или концентрация кальция, скорректированная на альбумин сыворотки, превышает норму, когда альбумин сыворотки превышает норму;

   ③ Уровень калия < нижней границы нормы (LLN); уровни калия могут быть скорректированы добавками при скрининге.

9. С известной историей инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или подтвержденной положительными результатами иммунного теста;
10. Наличие тяжелой инфекции в активной фазе или при плохом клиническом контроле;
11. Плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот с явными клиническими симптомами, требующими дренирования;
12. Острая или хроническая активная инфекция гепатита В или С; ДНК вируса гепатита В (HBV) > 2000 МЕ/мл или 104 копии/мл; РНК вируса гепатита С (ВГС) > 103 копий/мл; Поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) и анти-HCV-антитела положительны одновременно. Те, у кого соответствующие параметры ниже вышеуказанных критериев после нуклеотидного противовирусного лечения, могут быть зачислены;
13. При клинически значимых или неконтролируемых сердечных заболеваниях, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до введения первой дозы, застойную сердечную недостаточность III/IV степени (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) и неконтролируемую аритмию (субъекты с кардиостимуляторами или с мерцательной аритмией, но хорошо допускается контролируемая частота сердечных сокращений);
14. С изменениями ЭКГ или историей болезни, которые исследователь считает клинически значимыми; интервал QTcF > 480 мс при скрининге; для субъектов с внутрижелудочковой блокадой проведения (интервал QRS > 120 мс) вместо интервала QTc можно использовать интервал JTc (в таких случаях JTc должен быть ≤ 340 мс);
15. При неконтролируемой артериальной гипертензии (систолическое давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.) после оптимального медикаментозного лечения или гипертонического криза в анамнезе или гипертонической энцефалопатии;
16. При печеночной энцефалопатии, гепаторенальном синдроме или циррозе печени степени В или С по Чайлд-Пью.
17. Вы перенесли серьезную операцию (краниотомию, торакотомию или лапаротомию) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или перенесете серьезную операцию в течение периода исследуемого лечения;
18. Неполное выздоровление от токсичности и/или осложнений после серьезной операции до начала лечения;
19. Беременные или кормящие женщины, а также субъекты, которые, как ожидается, забеременеют или родят в течение периода исследования от визита для скрининга до завершения контрольного визита (через 90 дней после последней дозы для субъектов мужского пола);
20. Получили лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны быть полностью излечены от токсичности, связанной с лучевой терапией, без необходимости лечения кортикостероидами, и должен быть исключен лучевой пневмонит. Для паллиативной лучевой терапии заболеваний, не связанных с ЦНС, допускается 2-недельный период вымывания;
21. Иметь в анамнезе нарушения фосфорно-кальциевого обмена или системный дисбаланс электролитного обмена с эктопической кальцификацией мягких тканей (исключая кальцификацию мягких тканей, таких как кожа, почки, сухожилия или кровеносные сосуды, без системного дисбаланса электролитного обмена, вызванного травмой, заболеванием и старость);
22. Клинически значимые заболевания роговицы или сетчатки, подтвержденные офтальмологическим исследованием;
23. Использовали какой-либо мощный ингибитор CYP3A4 (подробности см. в Приложении А) или индуктор в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. Кетоконазол разрешен для наружного применения;
24. При известных аллергических реакциях на пемигатиниб или вспомогательные вещества пемигатиниба;
25. Неспособность или нежелание глотать пемигатиниб или наличие тяжелых заболеваний пищеварительной системы, которые могут нарушать всасывание, метаболизм или выведение;
26. Субъекты с дефицитом витамина D в анамнезе, которым требуется супрафизиологическая доза витамина D (за исключением пищевых добавок витамина D);
27. Другие острые или хронические заболевания, психические расстройства или лабораторные отклонения, которые могут привести к повышенному риску, связанному с участием в исследовании или приемом исследуемого лекарственного средства, или помешать интерпретации результатов исследования, и дисквалифицируют пациентов из исследования по мнению исследователя.