En enkeltarms, åpen, utforskende klinisk studie av Pemigatinib i behandling av HER2-negative avanserte brystkreftpasienter med FGFR-endringer

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersoner må signere en skriftlig ICF før implementering av prosedyrer knyttet til studien;

1. Alder ≥ 18 år gammel;
2. Med histologisk bekreftet lokalt avansert og/eller metastatisk brystkreft;

3. Med HER-2 negativ (i henhold til IHC- eller ISH-testresultater ble tolkningskriteriene henvist til 2020 CSCO Breast Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines), og

   ① For metastaserende pasienter med HR-positive må de ha fått endokrin behandling én gang før, og tidligere cellegiftbehandlinger ≤3 ganger

   ② For pasienter med HR-negativ, 1 gang ≤ ganger tidligere kjemoterapi ≤3 ganger

4. Ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1;
5. Med bekreftede FGFR1-3-endringer, inkludert men ikke begrenset til amplifikasjon, mutasjon, fusjon/omorganisering, etc.;
6. Med sykdomsprogresjon etter standardbehandling, eller ingen respons på standardbehandling, eller ingen standardbehandlingsalternativer;
7. ECOG fysisk prestasjonsstatusscore på 0-1;
8. Forventet overlevelsestid > 3 måneder;

9. For bevis på tilstrekkelige organfunksjoner skal forsøkspersonene oppfylle følgende laboratorieparametre:

   ① Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L uten bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor de siste 14 dagene;

   • Blodplateantall ≥ 100×109/L uten blodoverføring de siste 14 dagene;

     • Hemoglobin > 9 g/dL uten blodoverføring eller bruk av erytropoietin de siste 14 dagene;

       • Total bilirubin ≤ 1,5×øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin > ULN, direkte bilirubin ≤ ULN; ⑤ Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN (ALT eller AST ≤ 5×ULN for pasienter med levermetastase); ⑥ Blodkreatinin ≤ 1,5×ULN og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 50 mL/min; ⑦ God koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN;
10. Kvinner i fertil alder skal få et negativt resultat i urin- eller serumgraviditetstesten utført innen 3 dager før første dose av undersøkelseslegemidlet (syklus 1, dag 1). Hvis resultatet av uringraviditetstesten ikke kan identifiseres som negativt, er det nødvendig med en graviditetstest i blodet. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som de som ikke har hatt menstruasjon på minst 1 år eller som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi;
11. Alle forsøkspersoner med risiko for unnfangelse (inkludert deres partnere) skal bruke prevensjonsmidler med en årlig sviktrate på mindre enn 1 % gjennom hele behandlingsperioden inntil 120 dager etter siste dose av forsøksmedisinen (eller 180 dager etter siste dose av kjemoterapimedisinen).

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnostisert med andre ondartede svulster enn brystkreft innen 5 år før første dose, unntatt radikalt kurert kutant basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom og/eller radikalt resekert karsinom in situ;
2. Tidligere behandlet med selektive FGFR-hemmere;
3. Har mottatt annen undersøkelseslegemiddelbehandling eller deltatt i en annen intervensjonell klinisk studie innen 28 dager før første dose av undersøkelseslegemidlet, eller har mottatt antitumorbehandling innen 28 dager før første dose av undersøkelseslegemidlet (inkludert kinesisk urtemedisin med antitumorindikasjoner);
4. ikke har kommet seg (dvs. nådd ≤ grad 1 eller baseline-status, unntatt asteni og alopecia) fra toksisitet og/eller komplikasjoner forårsaket av noen intervensjon før behandlingsstart;
5. Med kjent symptomatisk metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom sykdommen er stabil (ingen bildediagnostisk tegn på progresjon i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen), det er ingen bevis for nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gjentatt bildebehandling og kortikosteroider er ikke nødvendig i minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter med karsinomatøs meningitt bør ekskluderes uavhengig av deres kliniske stabilitet;
6. Gravid eller ammende;
7. Kjent historie med allotransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;

8. Personer med unormale laboratorieparametre oppført nedenfor:

   ① Serumfosfat > ULN;

   ② Serumkalsium overskrider normalområdet, eller kalsiumkonsentrasjonen korrigert for serumalbumin overskrider normalområdet når serumalbumin overskrider normalområdet;

   ③ Kaliumnivå < nedre normalgrense (LLN); Kaliumnivåer kan korrigeres ved tilskudd ved screening.

9. Med kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller bekreftet med positive immuntestresultater;
10. Tilstedeværelse av alvorlig infeksjon i den aktive fasen eller med dårlig klinisk kontroll;
11. Pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon med åpenbare kliniske symptomer som krever drenering;
12. Akutt eller kronisk aktiv hepatitt B eller C infeksjon; hepatitt B-virus (HBV) DNA > 2000 IE/ml eller 104 kopier/ml; hepatitt C-virus (HCV) RNA > 103 kopier/ml; hepatitt B overflateantigen (HbsAg) og anti-HCV antistoff positive samtidig. De som med relevante parametere lavere enn ovennevnte kriterier etter nukleotid antiviral behandling kan innskrives;
13. Med klinisk signifikante eller ukontrollerte hjertesykdommer, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose, grad III/IV hjertesvikt (New York Heart Association), og ukontrollert arytmi (pasienter med pacemaker eller med atrieflimmer, men godt kontrollert hjertefrekvens er tillatt);
14. Med EKG-forandringer eller medisinsk historie ansett som klinisk signifikant av etterforskeren; QTcF-intervall > 480 ms ved screening; for personer med intraventrikulær ledningsblokk (QRS-intervall > 120 ms), kan JTc-intervall brukes i stedet for QTc-intervall (i slike tilfeller må JTc være ≤ 340 ms);
15. Med ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk > 160 mmHg eller diastolisk trykk > 100 mmHg) etter optimal medisinsk behandling, eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
16. Med hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller levercirrhose med Child-Pugh grad B eller C.
17. Har mottatt en større operasjon (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen, eller vil få en større operasjon i løpet av studiebehandlingsperioden;
18. Ikke fullstendig restituert fra toksisitet og/eller komplikasjoner ved en større operasjon før behandlingsstart;
19. Gravide eller ammende kvinner, eller forsøkspersoner som forventes å bli gravide eller føde i løpet av studieperioden fra screeningbesøket til fullføring av sikkerhetsoppfølgingsbesøket (90 dager etter siste dose for mannlige forsøkspersoner);
20. Har mottatt strålebehandling innen 4 uker før første dose av undersøkelsesmiddelet. Forsøkspersonene må være fullstendig restituert fra stråleterapirelatert toksisitet, uten behov for kortikosteroidbehandling, og strålingspneumonitt må utelukkes. For palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sykdommer er en 2-ukers utvaskingsperiode tillatt;
21. Har en historie med forstyrrelser i kalsium- og fosformetabolismen eller systemisk elektrolyttmetabolismeubalanse med ektopisk forkalkning av bløtvev (unntatt forkalkning av bløtvev som hud, nyrer, sener eller blodkar uten systemisk elektrolyttmetabolismeubalanse forårsaket av skade, sykdom og høy alder);
22. Klinisk signifikante hornhinne- eller retinalsykdommer bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse;
23. Har brukt en hvilken som helst potent CYP3A4-hemmer (se vedlegg A for detaljer) eller induser innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av forsøksmedisinen. Ketokonazol er tillatt for ekstern bruk;
24. Med kjente allergiske reaksjoner på pemigatinib eller hjelpestoffer av pemigatinib;
25. Kan ikke eller vil ikke svelge pemigatinib eller lider av betydelige sykdommer i fordøyelsessystemet som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse;
26. Personer med en historie med vitamin D-mangel som trenger suprafysiologisk dose vitamin D (unntatt kosttilskudd av vitamin D);
27. Andre akutte eller kroniske sykdommer, psykiatriske lidelser eller laboratorieavvik som kan resultere i økt risiko forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesmedisin eller forstyrre tolkningen av studieresultater, og diskvalifisere pasienter fra studien etter etterforskerens vurdering.