En enkelt-arm, åben, eksplorativ klinisk undersøgelse af pemigatinib i behandling af HER2-negative avancerede brystkræftpatienter med FGFR-ændringer

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal underskrive en skriftlig ICF forud for implementeringen af ​​procedurer relateret til undersøgelsen;

1. Alder ≥ 18 år gammel;
2. Med histologisk bekræftet lokalt fremskreden og/eller metastatisk brystkræft;

3. Med HER-2 negativ (ifølge IHC eller ISH testresultater blev fortolkningskriterier henvist til 2020 CSCO Breast Cancer Diagnosis and Treatment guidelines), og

   ① For metastaserende patienter med HR-positive skal de have modtaget endokrin behandling én gang før og tidligere kemoterapi gange ≤3 gange

   ② For patienter med HR-negativ, 1 gang ≤ gange tidligere kemoterapi ≤3 gange

4. Har mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1;
5. Med bekræftede FGFR1-3 ændringer, herunder men ikke begrænset til amplifikation, mutation, fusion/omlejring osv.;
6. Med sygdomsprogression efter standardbehandling, eller ingen respons på standardbehandling eller ingen standardbehandlingsmuligheder;
7. ECOG fysisk præstationsstatusscore på 0-1;
8. Forventet overlevelsestid > 3 måneder;

9. For bevis for tilstrækkelige organfunktioner skal forsøgspersonerne opfylde følgende laboratorieparametre:

   ① Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L uden brug af granulocytkolonistimulerende faktor i de seneste 14 dage;

   • Blodpladetal ≥ 100×109/L uden blodtransfusion inden for de seneste 14 dage;

     • Hæmoglobin > 9 g/dL uden blodtransfusion eller brug af erythropoietin inden for de seneste 14 dage;

       • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin > ULN, direkte bilirubin ≤ ULN; ⑤ Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALT eller AST ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser); ⑥ Blodkreatinin ≤ 1,5×ULN og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel) ≥ 50 ml/min; ⑦ God koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN;
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal opnå et negativt resultat i urin- eller serumgraviditetstesten udført inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet (cyklus 1, dag 1). Hvis resultatet af uringraviditetstesten ikke kan identificeres som negativt, er en blodgraviditetstest nødvendig. Kvinder i ikke-fertil alder defineres som dem, der ikke har haft menstruation i mindst 1 år, eller som har gennemgået kirurgisk sterilisation eller hysterektomi;
11. Alle forsøgspersoner med risiko for befrugtning (inklusive deres partnere) skal bruge præventionsmidler med en årlig fejlrate på mindre end 1 % gennem hele behandlingsperioden op til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (eller 180 dage efter den sidste dosis af kemoterapien).

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnosticeret med andre ondartede tumorer end brystkræft inden for 5 år før den første dosis, med undtagelse af radikalt kureret kutant basalcellecarcinom, kutant pladecellecarcinom og/eller radikalt resekeret carcinom in situ;
2. Tidligere behandlet med selektive FGFR-hæmmere;
3. Har modtaget anden lægemiddelbehandling eller deltaget i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet, eller har modtaget antitumorbehandling inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet (inklusive kinesisk urtemedicin med antitumorindikationer);
4. ikke er kommet sig (dvs. nået ≤ grad 1 eller baseline-status, ekskl. asteni og alopeci) fra toksicitet og/eller komplikationer forårsaget af nogen intervention før starten af ​​behandlingen;
5. Med kendt symptomatisk metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis sygdommen er stabil (ingen billeddiagnostisk tegn på progression i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen), der ikke er tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gentagen billeddannelse og kortikosteroider er ikke påkrævet i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter med karcinomatøs meningitis bør udelukkes uanset deres kliniske stabilitet;
6. Gravid eller ammende;
7. Kendt historie med allotransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

8. Forsøgspersoner med unormale laboratorieparametre anført nedenfor:

   ① Serumphosphat > ​​ULN;

   ② Serumcalcium overstiger normalområdet, eller calciumkoncentrationen korrigeret for serumalbumin overstiger normalområdet, når serumalbumin overstiger normalområdet;

   ③ Kaliumniveau < nedre normalgrænse (LLN); kaliumniveauer kan korrigeres ved tilskud ved screening.

9. Med kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller bekræftet med positive immuntestresultater;
10. Tilstedeværelse af alvorlig infektion i den aktive fase eller med dårlig klinisk kontrol;
11. Pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion med tydelige kliniske symptomer, der kræver dræning;
12. Akut eller kronisk aktiv hepatitis B- eller C-infektion; hepatitis B virus (HBV) DNA > 2000 IE/ml eller 104 kopier/ml; hepatitis C virus (HCV) RNA > 103 kopier/ml; hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) og anti-HCV antistof positive samtidigt. De, der med relevante parametre lavere end ovenstående kriterier efter nukleotid antiviral behandling kan tilmeldes;
13. Med klinisk signifikante eller ukontrollerede hjertesygdomme, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis, grad III/IV hjerteinsufficiens (New York Heart Association) og ukontrolleret arytmi (personer med pacemakere eller med atrieflimren men godt kontrolleret hjertefrekvens er tilladt);
14. Med EKG-ændringer eller sygehistorie, som undersøgeren betragter som klinisk signifikant; QTcF-interval > 480 ms ved screening; til forsøgspersoner med intraventrikulær ledningsblok (QRS-interval > 120 ms) kan JTc-interval anvendes i stedet for QTc-interval (i sådanne tilfælde skal JTc være ≤ 340 ms);
15. Med ukontrolleret hypertension (systolisk tryk > 160 mmHg eller diastolisk tryk > 100 mmHg) efter den optimale medicinske behandling, eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
16. Med hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller levercirrhose med Child-Pugh grad B eller C.
17. Har modtaget en større operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller vil modtage en større operation i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden;
18. Ikke helt restitueret efter toksicitet og/eller komplikationer ved en større operation før påbegyndelse af behandlingen;
19. Gravide eller ammende kvinder eller forsøgspersoner, der forventes at blive gravide eller føde i løbet af undersøgelsesperioden fra screeningsbesøget til afslutningen af ​​sikkerhedsopfølgningsbesøget (90 dage efter den sidste dosis for mandlige forsøgspersoner);
20. Har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet. Forsøgspersonerne skal være fuldstændigt raske efter strålebehandlingsrelateret toksicitet uden behov for kortikosteroidbehandling, og strålingspneumonitis skal udelukkes. Til palliativ strålebehandling af ikke-CNS-sygdomme tillades en 2-ugers udvaskningsperiode;
21. Har en historie med forstyrrelser i calcium- og fosformetabolisme eller systemisk elektrolytmetabolismeubalance med ektopisk forkalkning af blødt væv (undtagen forkalkning af blødt væv såsom hud, nyrer, sener eller blodkar uden systemisk elektrolytmetabolisme ubalance forårsaget af skade, sygdom og alderdom);
22. Klinisk signifikante hornhinde- eller nethindesygdomme bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse;
23. Har brugt en potent CYP3A4-hæmmer (se appendiks A for detaljer) eller inducer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af forsøgslægemidlet. Ketoconazol er tilladt til ekstern brug;
24. Med kendte allergiske reaktioner over for pemigatinib eller hjælpestoffer af pemigatinib;
25. Ude af stand eller uvillig til at sluge pemigatinib eller lider af væsentlige sygdomme i fordøjelsessystemet, der kan forstyrre absorption, metabolisme eller udskillelse;
26. Personer med en historie med D-vitaminmangel, som kræver suprafysiologisk dosis D-vitamin (undtagen kosttilskud af D-vitamin);
27. Andre akutte eller kroniske sygdomme, psykiatriske lidelser eller laboratorieabnormiteter, der kan resultere i en øget risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og diskvalificere patienter fra undersøgelsen efter investigators vurdering.