Předběžné hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti dostarlimabu v kombinované antiretrovirové terapii (cART) Refrakterní Kaposiho sarkom spojený s HIV (STARKAP)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaná diagnóza Kaposiho sarkom.
2. K dispozici biopsie před léčbou, buď čerstvá (optimální) nebo archivní (přijatelné).

3. Stanoveno na cART po dobu alespoň 3 měsíců a žádné symptomatické nebo laboratorní AE spojené s cART > stupeň 1 podle kritérií CTCAE v. 5.0.

   Poznámka: Úpravy cART během screeningu jsou povoleny za předpokladu, že pacienti splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti a jsou na novém účinném režimu po dobu alespoň 2 týdnů.

4. Při screeningu mít HIV VL<200 cp/ml a počet CD4+ T-buněk >100/mm3.
5. Mít onemocnění, které je měřitelné pomocí modifikovaných kritérií odpovědi na Kaposiho sarkom skupiny AIDS Clinical Trial Group (ATCG).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
7. Být ve věku ≥ 18 let

8. Mít adekvátní hematologické a orgánové funkce definované takto:

   Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL, počet krevních destiček > 100 000/mcL, Hemoglobin >90 g/l, celkový bilirubin ≤1,5x horní hranice normy (ULN) nebo ≤2xULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo na inhibitorech HIV proteázy, aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5x ULN (až na 5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy), sérový kreatinin ≤2,5x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >60 ml/min u subjektů se sérovým kreatininem ≤1,5x ULN. Výpočet CrCl by se měl řídit institucionálními standardy.

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastin (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

9. Účastnice musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením studijní léčby, pokud jsou ve fertilním věku, a souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od screeningu do 120 dnů po poslední dávce studované léčby nebo jsou-li ve fertilním věku. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

   • ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
   • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
   • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacientka ochotna používat adekvátní antikoncepční metodu po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 120 dní po poslední dávce studijní léčby. Viz část 5.4 pro seznam přijatelných metod antikoncepce. Informace musí být správně zachyceny ve zdrojových dokumentech webu. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
10. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
11. Mužský účastník souhlasí s tím, že bude používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz oddíl 5.4, kde je uveden seznam přijatelných metod antikoncepce), počínaje první dávkou studované léčby až do 120 dnů po poslední dávce studované léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
12. Účastník užívající kortikosteroidy může pokračovat, pokud je jeho dávka stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením protokolární terapie. Účastník musí být schopen porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Účastník je současně zařazen do jakékoli intervenční klinické studie.
2. Účastník podstoupil protinádorovou léčbu (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou léčbu) včetně zkoumané terapie ≤ 4 týdny nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů zkoušené látky, podle toho, co je kratší, před zahájením protokolu terapie. Neměly by existovat žádné důkazy o nežádoucích účincích souvisejících s léčbou > stupeň 1 podle kritérií CTCAE.
3. Velká operace do 3 týdnů před zahájením protokolární terapie. Účastník studie se musí zotavit z jakýchkoli nežádoucích příhod souvisejících s chirurgickým zákrokem.
4. Známá aktivní tuberkulóza (TBC) v prvních 6 týdnech léčby.

5. Známý aktivní zánětlivý syndrom imunitní rekonstituce (IRIS) související s oportunními patogeny.

   Poznámka: Pacienti s předchozí anamnézou IRIS, která v době screeningu zcela vymizela, jsou způsobilí.

6. Známá anamnéza aktivní nekontrolované infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako detekovatelná plazmatická HCV RNA.

   Poznámka: Vhodné jsou pacienti s pozitivní sérologií HCV, ale negativní HCV RNA nebo ti, kteří byli úspěšně léčeni na HCV.

7. Známá anamnéza aktivní nekontrolované infekce virem hepatitidy B (HBV), definovaná jako detekovatelná plazmatická HBV DNA bez terapie.

   Poznámka: pacienti se sérologií HBV indikující imunizaci (tj. pozitivní povrchové protilátky proti hepatitidě B, HBsAb a negativní jádrové protilátky HBcAb), jsou způsobilí pacienti s plně vyléčenou akutní infekcí HBV a pacienti s chronickou infekcí HBV adekvátně léčeni antivirovou terapií.

8. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
9. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku pomocí počítačové tomografie.
10. Předchozí terapie anti-PD-1/PD-L1 a/nebo anti-CTLA-4 terapií buď samotnou nebo v kombinaci s jinými činidly.
11. Příjem živých vakcín do 30 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii; příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, sezónní chřipka, chřipka H1N1, vzteklina, bacil Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu.
12. Známá přecitlivělost na složky nebo pomocné látky dostarlimabu.
13. Důkazy o vážné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubném systémovém onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekci.
14. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. stanovisko ošetřujícího hlavního zkoušejícího (PI).
15. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
16. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.

17. Účastník má leptomeningeální onemocnění, karcinomatózní meningitidu, symptomatické mozkové metastázy nebo radiologické známky krvácení do CNS.

    Poznámka: Účastníci s asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez kortikosteroidů a antikonvulziv po dobu alespoň 7 dnů) jsou povoleni.

18. Systémová terapie steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie, kterou nelze přerušit do 7 dnů před zahájením protokolární terapie.

    Poznámka: Inhalační, lokální kortikosteroidy a substituční kortikosteroidní terapie ve fyziologických dávkách je povolena.

19. Účastník má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.