Wstępna ocena bezpieczeństwa i tolerancji dostarlimabu w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) Oporny na leczenie mięsak Kaposiego związany z HIV (STARKAP)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie mięsaka Kaposiego.
2. Dostępna biopsja przed leczeniem, świeża (optymalna) lub archiwalna (akceptowalna).

3. Ustalone na podstawie cART przez co najmniej 3 miesiące i brak objawowych lub laboratoryjnych AE związanych z cART > stopnia 1 według kryteriów CTCAE wersja 5.0.

   Uwaga: modyfikacje cART podczas badań przesiewowych są dozwolone pod warunkiem, że pacjenci spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne i stosują skuteczny nowy schemat leczenia przez co najmniej 2 tygodnie.

4. Mieć HIV VL <200 cp/ml i liczbę limfocytów T CD4+ >100/mm3 podczas badania przesiewowego.
5. Mieć chorobę, którą można zmierzyć za pomocą zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi na mięsaka Kaposiego opracowanych przez AIDS Clinical Trial Group (ATCG).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
7. Mieć ≥ 18 lat

8. Mieć odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, określoną w następujący sposób:

   Bezwzględna liczba neutrofilów >1500/mcL, liczba płytek krwi >100 000/mcL, Hemoglobina >90 g/l, bilirubina całkowita ≤1,5x górna granica normy (GGN) lub ≤2xGGN u pacjentów z zespołem Gilberta lub przyjmujących inhibitory proteazy HIV, aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5x GGN (więcej do 5x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby), stężenie kreatyniny w surowicy ≤2,5x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) >60 ml/min u osób z kreatyniną w surowicy ≤1,5x GGN. Obliczenie CrCl powinno być zgodne ze standardami instytucjonalnymi.

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub częściowa tromboplastyna (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed przyjęciem badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub kobiety, które nie mogą zajść w ciążę. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

   • ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
   • U pacjentek, które nie miesiączkowały przez <2 lata i nie miały w wywiadzie histerektomii ani wycięcia jajników, w ocenie przesiewowej wartość hormonu folikulotropowego powinna być w zakresie pomenopauzalnym
   • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznej procedury, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić wolę stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Patrz Sekcja 5.4, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod kontroli urodzeń. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
10. Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Uczestnik płci męskiej zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (lista dopuszczalnych metod kontroli urodzeń znajduje się w punkcie 5.4) począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
12. Uczestnik otrzymujący kortykosteroidy może kontynuować, dopóki ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnik jest jednocześnie zapisywany do dowolnego interwencyjnego badania klinicznego.
2. Uczestnik otrzymał terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub terapię biologiczną), w tym terapię eksperymentalną ≤ 4 tygodnie lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem protokołu terapia. Nie powinno być dowodów na zdarzenia niepożądane związane z leczeniem > stopnia 1 według kryteriów CTCAE.
3. Duża operacja w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii według protokołu. Uczestnik badania musiał wyzdrowieć po wszelkich zdarzeniach niepożądanych związanych z zabiegiem chirurgicznym.
4. Znana aktywna gruźlica (TB) w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia.

5. Znany aktywny zespół zapalny rekonstytucji immunologicznej (IRIS) związany z patogenami oportunistycznymi.

   Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą historią IRIS, która w pełni ustąpiła w czasie badania przesiewowego.

6. Znana historia aktywnego niekontrolowanego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowana jako wykrywalny RNA HCV w osoczu.

   Uwaga: kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych HCV, ale ujemnym HCV RNA lub skutecznie leczeni z powodu HCV.

7. Znana historia aktywnego niekontrolowanego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), zdefiniowana jako wykrywalny DNA HBV w osoczu przy braku leczenia.

   Uwaga: pacjenci z serologią HBV wskazującą na immunizację (tj. dodatnie przeciwciała przeciwko powierzchniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, HBsAb i ujemne przeciwciała rdzeniowe HBcAb), pacjenci z całkowicie ustąpioną ostrą infekcją HBV oraz pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV odpowiednio leczeni terapią przeciwwirusową.

8. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
9. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.
10. Wcześniejsza terapia anty-PD-1/PD-L1 i/lub anty-CTLA-4 samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami.
11. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu; przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta febra, grypa sezonowa, grypa H1N1, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny.
12. Znana nadwrażliwość na składniki lub substancje pomocnicze dostarlimabu.
13. Dowody na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję.
14. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia głównego badacza prowadzącego (PI).
15. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
16. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.

17. Uczestnik ma chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, objawowe przerzuty do mózgu lub radiologiczne objawy krwotoku do OUN.

    Uwaga: Uczestnicy z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. niestosujący kortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 7 dni) są dopuszczeni.

18. Ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego, której nie można przerwać w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

    Uwaga: dozwolona jest terapia kortykosteroidami wziewnymi, miejscowymi i kortykosteroidami zastępczymi w dawkach fizjologicznych.

19. Uczestnik ma historię śródmiąższowej choroby płuc.