Voorlopige beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van dostarlimab bij gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) refractaire hiv-geassocieerde kaposi-sarcoom (STARKAP)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewezen diagnose van Kaposi-sarcoom.
2. Beschikbare voorbehandelingsbiopsie, hetzij vers (optimaal) of archivistisch (aanvaardbaar).

3. Vastgesteld op cART gedurende ten minste 3 maanden en geen symptomatische of laboratorium-AE geassocieerd met cART > graad 1 volgens CTCAE-criteria v 5.0.

   Opmerking: aanpassingen van cART tijdens de screening zijn toegestaan, op voorwaarde dat patiënten aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen en gedurende ten minste 2 weken een effectief nieuw regime krijgen.

4. Een HIV VL < 200 cp/ml en CD4+ T-celtelling > 100/mm3 hebben bij screening.
5. Een ziekte hebben die meetbaar is aan de hand van gemodificeerde AIDS Clinical Trial Group (ATCG) Kaposi-sarcoomresponscriteria.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 2
7. ≥ 18 jaar oud zijn

8. Een adequate hematologische en orgaanfunctie hebben, als volgt gedefinieerd:

   Absoluut aantal neutrofielen >1.500/mcL, Aantal bloedplaatjes >100.000/mcL, Hemoglobine >90 g/l, totaal bilirubine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN) of ≤2xULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert of HIV-proteaseremmers, aspartaataminotransferase (AST)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5x ULN (maximaal tot 5x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn), serumcreatinine ≤2,5x ULN of creatinineklaring (CrCl) >60 ml/min bij proefpersonen met serumcreatinine ≤1,5x ULN. De berekening van CrCl moet de institutionele normen volgen.

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastine (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.

9. Vrouwelijke deelnemers moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het nemen van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben als ze zwanger kunnen worden en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling of als ze niet zwanger kunnen worden. Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

   • ≥45 jaar en heeft al >1 jaar geen menstruatie meer gehad
   • Patiënten die minder dan 2 jaar amenorroe zijn zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie, moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie
   • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om tijdens het onderzoek een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie rubriek 5.4 voor een lijst met aanvaardbare anticonceptiemethodes. Informatie moet op de juiste manier worden vastgelegd in de brondocumenten van de site. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
10. De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. De mannelijke deelnemer stemt ermee in om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (zie paragraaf 5.4 voor een lijst met aanvaardbare anticonceptiemethoden) vanaf de eerste dosis van de studiebehandeling tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
12. Deelnemer die corticosteroïden krijgt, mag doorgaan zolang hun dosis stabiel is gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het starten van protocoltherapie. Deelnemer moet de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en ermee instemmen deel te nemen aan het onderzoek door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer wordt tegelijkertijd ingeschreven in een interventionele klinische studie.
2. Deelnemer heeft antikankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie) gekregen, inclusief onderzoekstherapie ≤ 4 weken, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan het startprotocol behandeling. Er mogen geen aanwijzingen zijn voor aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen > graad 1 volgens de CTCAE-criteria.
3. Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie. De deelnemer aan de studie moet hersteld zijn van eventuele bijwerkingen die verband houden met een operatie.
4. Bekende actieve tuberculose (tbc) in de eerste 6 weken van de behandeling.

5. Bekend actief Immune Reconstitutie Inflammatoir Syndroom (IRIS) gerelateerd aan opportunistische pathogenen.

   Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van IRIS die volledig is verdwenen op het moment van screening komen in aanmerking.

6. Bekende geschiedenis van actieve ongecontroleerde hepatitis C-virus (HCV) infectie, gedefinieerd als detecteerbaar plasma HCV RNA.

   Opmerking: patiënten met positieve HCV-serologie maar negatief HCV-RNA of patiënten die met succes zijn behandeld voor HCV komen in aanmerking.

7. Bekende geschiedenis van actieve ongecontroleerde infectie met het hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd als detecteerbaar plasma-HBV-DNA zonder therapie.

   Opmerking: patiënten met HBV-serologie die immunisatie indiceert (d.w.z. positief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam, HBsAb en negatief kernantilichaam HBcAb), patiënten met een volledig verdwenen acute HBV-infectie en degenen met een chronische HBV-infectie die adequaat zijn behandeld met antivirale therapie, komen in aanmerking.

8. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
9. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst.
10. Eerdere therapie met anti-PD-1/PD-L1- en/of anti-CTLA-4-therapie, alleen of in combinatie met andere middelen.
11. Ontvangst van levende vaccins binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling en tijdens deelname aan de proef; voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, seizoensgriep, H1N1-griep, hondsdolheid, bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin.
12. Bekende overgevoeligheid voor componenten of hulpstoffen van dostarlimab.
13. Bewijs van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie.
14. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. oordeel van de behandelend Hoofdonderzoeker (PI).
15. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
16. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.

17. Deelnemer heeft leptomeningeale ziekte, carcinomateuze meningitis, symptomatische hersenmetastasen of radiologische tekenen van CZS-bloeding.

    Opmerking: deelnemers met asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. zonder corticosteroïden en anticonvulsiva gedurende ten minste 7 dagen) zijn toegestaan.

18. Systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie die niet kan worden stopgezet binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie.

    Opmerking: therapie met inhalatiecorticosteroïden, topische corticosteroïden en vervangende corticosteroïden in fysiologische doses is toegestaan.

19. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.