ExeNTrO: Cvičení během neoadjuvantní chemoradiační léčby ke zlepšení výsledku rakoviny rekta a jícnu – pilotní zkouška (ExeNTrO)

Silné důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) ukázaly, že fyzické cvičení během chemoterapie nebo radioterapie prospívá fyzické kondici, svalové hmotě, svalové síle, únavě a kvalitě života související se zdravím (HRQoL). Cvičení může navíc působit proti vedlejším účinkům souvisejícím s léčbou a pomáhat předcházet modifikacím léčby, což může zlepšit přežití. K dnešnímu dni byla většina RCT zkoumajících účinky cvičení během léčby rakoviny prováděna u pacientů s rakovinou prsu nebo rakovinou prostaty, kteří byli léčeni s léčebným záměrem. Vzhledem k rozdílům v léčebných trajektoriích a vedlejších účincích je zobecnění těchto nálezů na pacienty s jinými typy rakoviny omezené. Kromě toho je rozšířená implementace cvičení v klinické onkologické péči omezována nedostatkem znalostí o účincích cvičení na klinický výsledek, např. recidiva, progrese nádoru a přežití specifické pro rakovinu. Také kauzalita a základní fyziologické a biologické mechanismy spojující cvičení s klinickým výsledkem jsou z velké části neznámé. Tyto znalosti jsou nezbytné pro pochopení potenciálu a omezení cvičení jako nedílné součásti onkologické péče a pro další optimalizaci pohybových intervencí. Předklinické studie ukázaly, že cvičení může přímo ovlivnit růst nádoru a fungovat jako senzibilizátor pro protinádorovou léčbu. Není však jasné, zda lze tyto výsledky převést na pacienty.

Standardní léčba u pacientů s karcinomem jícnu au části pacientů s karcinomem rekta zahrnuje neoadjuvantní chemoradiační léčbu (NCRT), po níž následuje 6 - 12 týdnů, resp. 8 - 10 týdnů čekací doba před chirurgickou resekcí. NCRT může snížit velikost nádoru a dokonce vyvolat patologickou kompletní odpověď. Míra patologické kompletní odpovědi po NCRT je však u těchto skupin pacientů relativně nízká: 15–20 % u karcinomu rekta a 30 % u karcinomu jícnu. Část pacientů s karcinomem rekta je léčena radioterapií (50 Gray ve 25 frakcích po 2 Gray) po dobu pěti týdnů v kombinaci s perorální chemoterapií kapecitabinem. NCRT pro pacienty s karcinomem jícnu zahrnuje radioterapii (41,4 Gray ve 23 frakcích po 5 dní v týdnu) kombinovanou s intravenózními chemoterapiemi paklitaxelem a karboplatinou jednou týdně po dobu 5 týdnů. Kromě kurativní hodnoty NCRT může způsobit závažné vedlejší účinky související s léčbou včetně průjmu, únavy, hematologické toxicity a neuropatie. Cvičení může působit proti vedlejším účinkům, jako je únava, neutropenie, neuropatie a gastrointestinální problémy (např. nevolnost) při současném zlepšení fyzické kondice a HRQoL. Frekvence, intenzita, načasování a typ cvičení mohou ovlivnit účinky intervence. Například aerobní cvičení s vyšší intenzitou může poskytnout větší kardiovaskulární přínos, ale může mít za následek více gastrointestinálních vedlejších účinků. Proto je důležité studovat, zda je cvičení během neoadjuvantní chemoradiace proveditelné a zda frekvence, intenzita a načasování cvičení může vyvolat různé účinky. Je tedy zapotřebí více znalostí o proveditelnosti a účinnosti předepisování cvičení u pacientů s rakovinou rekta nebo jícnu ao robustnosti potenciálních účinků vyvolaných cvičením napříč populací pacientů. Zlepšení neoadjuvantní léčby u těchto populací pacientů by mohlo umožnit více operací šetřících orgány a zvýšit míru přežití.

Potenciální mechanismy pohybového tréninku ovlivňující klinickou a patologickou odpověď Kromě dobře prokázaného vlivu fyzického cvičení na fyzickou zdatnost a HRQoL u pacientů s rakovinou ukázaly předklinické studie, že pohybový trénink může přímo ovlivnit růst nádoru. Pro ilustraci, studie na hlodavcích odhalily několik možných mechanismů, kterými může zátěžový trénink ovlivnit fyziologii nádoru, včetně námahou indukovaných imunitních reakcí a změn vaskularizace a perfuze nádoru. Studie na myších ukázaly imunitní reakce vyvolané cvičením, stimulované uvolňováním adrenalinu a cytokinu interleukinu-6 (IL-6). IL-6 a epinefrin mohou zahájit imunitní odpověď, která mobilizuje, aktivuje a redistribuuje přirozené zabíječe (NK) buňky. Ukázalo se, že tyto procesy stimulují infiltraci aktivovaných NK buněk v nádoru a snižují růst nádoru. Za druhé, na myších modelech cvičení prokázalo, že indukuje „normalizaci“ intratumorální vaskulatury, snižuje hypoxii a tím zlepšuje chemoterapeutickou a radioterapeutickou účinnost. Obě cesty mohou přispět k rychlejší regresi nádoru. Vzhledem k rozdílům mezi zvířecími modely a lidmi, včetně proveditelných úrovní cvičení, charakteristik nádoru, rychlosti metabolismu a potenciálních komorbidit, není jasné, zda lze tyto výsledky přímo převést na (ženy) muže.

Počet studií u pacientů zkoumajících mechanické dráhy změn nádoru vyvolaných cvičením je vzácný. Dlouhodobý cvičební trénink stejně jako akutní cvičební záchvaty se vyznačují specifickými fyziologickými reakcemi vedoucími k okamžitým a chronickým adaptacím. Průzkumné studie o cvičení během neoadjuvantní chemoterapie u pacientů poskytly počáteční podporu pro hypotézu, že cvičení může modulovat několik cest souvisejících s hostitelem a nádorem. Tyto studie ukázaly, že cvičení ovlivnilo cirkulující systémové faktory, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), tumor nekrotizující faktor (TNF)-α, interleukiny (IL) a intracelulární adhezní molekula (ICAM)-1. Díky cvičením indukovanému uvolňování cirkulujících systémových protizánětlivých cytokinů a angiogenních faktorů může aerobní trénink zlepšit imunitní aktivaci u pacientů. Studie zkoumající imunitní systém skutečně ukázaly, že akutní cvičení vyvolává mobilizaci NK buněk (a zlepšenou cytotoxicitu NK buněk u pacientů s rakovinou. Kromě toho údaje z naší pilotní studie METRIC u 14 pacientů s rakovinou prsu nebo tlustého střeva ukázaly, že 9týdenní cvičební intervence během chemoterapie zachovala funkčnost NK buněk (degranulaci a cytotoxicitu) ve srovnání se snížením v kontrolní skupině s obvyklou péčí. 10% rozdíl mezi skupinami.

Pokud je nám známo, existují pouze dvě klinické studie u pacientů, kteří zkoumali vliv cvičení na perfuzi a vaskularizaci nádoru. Ve studii Jones et al. u žen s karcinomem prsu byly k dispozici pouze omezené údaje pro hodnocení perfuze kvůli relativně vysokému podílu pacientek s patologickou kompletní odpovědí. Studie Floreze Bedoyi a kol. u pacientů s rakovinou slinivky břišní vykazovali zvýšený počet cév, prodloužených cév, otevřených cév a zvýšenou mikrovaskulární denzitu v nádoru u pacientů, kteří podstoupili zátěžovou intervenci ve srovnání s historickými kontrolními vzorky. Studie hodnotící změny v imunitní aktivaci v krvi, jakož i intratumorální vaskularizaci a imunitní infiltraci po zátěžovém tréninku během NCRT u pacientů s rakovinou rekta nebo jícnu neexistují.

Dalším potenciálním mechanismem, jehož prostřednictvím může cvičení ovlivnit odpověď nádoru na NCRT u pacientů s rakovinou rekta, je pozměněný mikrobiom. Na patologickém oddělení v Radboudumci dr. Boleij a Prof. dr. Nagtegaal zkoumal slizniční a fekální mikrobiom ve vztahu k rozvoji kolorektálního karcinomu a progresi onemocnění pomocí technik detekce in situ a odběrů stolice v různých časových bodech během trajektorií onemocnění. Cvičení může mít pozitivní vliv na mikrobiom tím, že modifikuje mikroflóru a zvyšuje populaci zdravotně prospěšných střevních bakterií. Pohled na změny v mikrobiomu po zátěžové intervenci během NCRT může poskytnout cenné informace o mikroprostředí nádoru. Proto v této pilotní studii chceme explorativně zahrnout odběr stolice u pacientů s rakovinou konečníku.

Kromě účinků cvičebního tréninku po více sezeních preklinické studie ukázaly, že indukované účinky jednoho cvičení mohou již interferovat s mechanismy, které jsou základem progrese rakoviny a léčebné odpovědi. Potenciální mechanismy tohoto akutního jevu zahrnují mírnou hypertermii, zvýšenou perfuzi tumoru, sníženou hypoxii tumoru a zvýšenou imunitní mobilizaci. I po jednom cvičení mohou tyto mechanismy zvýšit okysličení nádoru a imunitu, což by mohlo potenciálně, poháněné kumulativními účinky opakovaného akutního cvičení, vést ke zlepšení účinnosti radioterapie.

Akutní záchvat cvičení u zdravých účastníků vyvolává velké přechodné zvýšení počtu lymfocytů v periferní krvi, včetně NK buněk a CD8+ T buněk. Kromě toho může akutní cvičení zvýšit cytotoxicitu NK buněk o 50 až 100 %. Počty lymfocytů se vrátí pod hodnoty před cvičením 1-2 hodiny po cvičení, což pravděpodobně odráží redistribuci imunitních buněk do periferní tkáně, což by mohlo být prospěšné pro imunitní dohled. Bylo prokázáno, že akutní cvičení u zdravých jedinců selektivně mobilizuje paměťové CD8+ T buňky. Zejména Goedegebuure a kol. ukázali, že pacienti s rakovinou jícnu obohacení o cirkulující CD8+ paměťové T buňky před zahájením léčby měli větší pravděpodobnost patologické kompletní odpovědi po NCRT. Také vysoké hladiny infiltrace CD8+ paměťových T buněk v nádoru jsou spojeny s dobrou prognózou jak u rakoviny jícnu, tak u kolorektálního karcinomu.

Kromě imunitní aktivace preklinické studie ukázaly, že akutní cvičení může ovlivnit perfuzi nádoru a hypoxii. Jak bylo uvedeno výše, několik předklinických studií uvádí více průchodných a prokrvených cév po zátěžovém tréninku, což vede k větší a homogenněji prokrvené oblasti nádoru. Akutní snížení hypoxie může způsobit, že nádor bude citlivější na radioterapii. Navíc cvičením vyvolaná hypertermie lidského těla může vyvolat vazodilataci, zvýšit perfuzi a učinit nádor přípustnějším pro imunitní buňky. V důsledku toho spojení imunitních účinků a perfuzních účinků akutního cvičení s účinností radioterapie odhaluje možnost akutního cvičení jako radiosenzibilizátoru. Těsné načasování cvičení přímo před radioterapií může být prospěšné pro odpověď na radioterapii. Cvičení před radioterapií bylo prokázáno jako proveditelné a bezpečné u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic.

Proveditelnost a bezpečnost cvičební intervence během NCRT u pacientů s karcinomem rekta a karcinomem jícnu byla hodnocena v předchozích studiích. V těchto studiích byla hlášena vysoká míra adherence a žádné nežádoucí účinky související s cvičební intervencí a většina hlášených překážek byla ochota zúčastnit se a nábor pacientů. Předpokládáme, že úzká spolupráce s naším multidisciplinárním výzkumným týmem (např. kliničtí výzkumníci, lékaři, speciálně vyškolení fyzioterapeuti, nádorový imunolog, patolog) a sladění měření s běžnou klinickou praxí tyto bariéry sníží. Tyto předchozí studie zkoumaly účinky cvičebních intervencí během neoadjuvantní terapie na fyzickou aktivitu, zdatnost, HRQoL a pooperační komplikace. Průzkumné studie navíc odhalily, že cvičení během NCRT u pacientů s rakovinou rekta a rakovinou jícnu může vést k rozšířené regresi nádoru. U pacientů s karcinomem rekta a jícnu však existuje pouze jedna RCT zkoumající proveditelnost cvičební intervence pod dohledem během NCRT a žádná z aktuálně prováděných studií nezahrnovala zkoumání základních mechanismů účinku.

Pokud je nám známo, existuje pouze jedna RCT hodnotící proveditelnost aerobního cvičení před každou radioterapií během konkomitantní chemoradioterapie [24]. Tato malá studie u pacientů s lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic ukázala, že cvičení před radioterapií bylo bezpečné a proveditelné.

Naším cílem je provést tříramennou pilotní RCT u pacientů s rakovinou rekta nebo jícnu a současně sbírat data o základních mechanismech, kterými může cvičení ovlivnit mikroprostředí nádoru. Tento pilotní projekt prozkoumá proveditelnost 1) AE + RT; cvičební intervence sestávající ze dvou cvičebních lekcí týdně kombinující středně až vysoce aerobní cvičení (AE) a odporové cvičení (RE) pod dohledem speciálně vzdělaného fyzioterapeuta první linie a jedno domácí aerobní cvičení střední intenzity týdně, 2) ExPR; cvičební intervence v nemocnici sestávající z 30 minut aerobního cvičení střední intenzity během jedné hodiny před každým sezením radioterapie (pětkrát týdně). Obě intervence jsou podobné, pokud jde o týdenní objem cvičení. Současně bude tento pilot shromažďovat předběžná data o měřeních variability potenciální účinnosti cvičení na imunitní funkce, imunitní infiltraci a vaskularizaci obou cvičebních intervencí. Kromě toho vyhodnotíme akutní imunitní odpověď jednoho cvičení u pacientů ve skupině ExPR.

Znalosti o proveditelnosti a předběžných výsledcích základních mechanismů cvičebních režimů budou prvním krokem ke zlepšení podpůrné péče o pacienty s karcinomem rekta a jícnu, kteří dostávají neoadjuvantní chemoradiaci. Pokud jsou předběžné výsledky o základních mechanismech slibné, usilujeme o sepsání grantové žádosti na vytvoření dostatečně výkonné multicentrické randomizované kontrolované studie ve spolupráci s dalšími velkými zdravotnickými centry (např. Erasmus MC, Amsterdam UMC), se zaměřením na účinky cvičení na nádorové reakce a základní mechanismy.