ExeNTrO: Ćwiczenia podczas neoadiuwantowej chemioradioterapii w celu poprawy wyników leczenia raka odbytnicy i przełyku — badanie pilotażowe (ExeNTrO)

Silne dowody z randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) wykazały, że ćwiczenia fizyczne podczas chemioterapii lub radioterapii poprawiają sprawność fizyczną, masę mięśniową, siłę mięśni, zmęczenie i jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL). Ponadto ćwiczenia mogą przeciwdziałać skutkom ubocznym leczenia i zapobiegać modyfikacjom leczenia, co może poprawić przeżycie. Do tej pory większość RCT oceniających wpływ ćwiczeń podczas leczenia raka przeprowadzono u pacjentów z rakiem piersi lub rakiem prostaty, którzy byli leczeni z zamiarem wyleczenia. Ze względu na różnice w trajektoriach leczenia i działaniach niepożądanych uogólnienie tych wyników na pacjentów z innymi typami nowotworów jest ograniczone. Ponadto powszechne wdrażanie ćwiczeń w klinicznym leczeniu onkologicznym jest utrudnione przez brak wiedzy na temat wpływu ćwiczeń na wyniki kliniczne, m.in. nawrót guza, progresja i przeżycie specyficzne dla raka. Ponadto przyczyny i leżące u podstaw mechanizmy fizjologiczne i biologiczne łączące ćwiczenia z wynikami klinicznymi są w dużej mierze nieznane. Wiedza ta jest niezbędna do zrozumienia potencjału i ograniczeń ćwiczeń jako integralnej części leczenia raka oraz do dalszej optymalizacji interwencji ruchowych. Badania przedkliniczne wykazały, że ćwiczenia fizyczne mogą bezpośrednio wpływać na wzrost guza i działać jako czynnik uczulający w leczeniu przeciwnowotworowym. Nie jest jednak jasne, czy wyniki te można przełożyć na pacjentów.

Standardowe leczenie chorych na raka przełyku i części chorych na raka odbytnicy obejmuje neoadiuwantową chemioradioterapię (NCRT), po której następuje odpowiednio 6-12-tygodniowy lub 8-10-tygodniowy okres oczekiwania na resekcję chirurgiczną. NCRT może zmniejszyć rozmiar guza, a nawet wywołać patologiczną całkowitą odpowiedź. Jednak odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych po NCRT jest stosunkowo niski w tych populacjach pacjentów: 15-20% dla raka odbytnicy i 30% dla raka przełyku. Część chorych na raka odbytnicy leczona jest radioterapią (50 Grey w 25 frakcjach po 2 Grey) przez 5 tygodni w połączeniu z doustną chemioterapią kapecytabiną. NCRT dla pacjentów z rakiem przełyku obejmuje radioterapię (41,4 Graya w 23 frakcjach przez 5 dni w tygodniu) połączoną z chemioterapią dożylną paklitakselem i karboplatyną raz w tygodniu przez 5 tygodni. Oprócz wartości leczniczej NCRT może powodować poważne działania niepożądane związane z leczeniem, w tym biegunkę, zmęczenie, toksyczność hematologiczną i neuropatię. Trening fizyczny może przeciwdziałać skutkom ubocznym, takim jak zmęczenie, neutropenia, neuropatia i problemy żołądkowo-jelitowe (np. nudności) przy jednoczesnej poprawie sprawności fizycznej i HRQoL. Częstotliwość, intensywność, czas i rodzaj ćwiczeń mogą wpływać na efekty interwencji. Na przykład ćwiczenia aerobowe o większej intensywności mogą przynieść większe korzyści sercowo-naczyniowe, ale mogą powodować więcej skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego. Dlatego ważne jest zbadanie, czy ćwiczenia są wykonalne podczas chemioradioterapii neoadjuwantowej oraz czy częstotliwość, intensywność i czas ćwiczeń mogą wywoływać różne efekty. W związku z tym potrzebna jest większa wiedza na temat wykonalności i skuteczności zaleceń dotyczących ćwiczeń u pacjentów z rakiem odbytnicy lub przełyku oraz solidności potencjalnych efektów wywołanych ćwiczeniami w populacjach pacjentów. Poprawa leczenia neoadiuwantowego w tych populacjach pacjentów może umożliwić więcej operacji oszczędzających narządy i zwiększyć wskaźniki przeżywalności.

Potencjalne mechanizmy treningu fizycznego wpływające na odpowiedź kliniczną i patologiczną Poza dobrze poznanym wpływem wysiłku fizycznego na sprawność fizyczną i HRQoL u pacjentów z chorobą nowotworową, badania przedkliniczne wykazały, że trening fizyczny może bezpośrednio wpływać na wzrost guza. Aby to zilustrować, badania na gryzoniach ujawniły kilka możliwych mechanizmów, dzięki którym trening fizyczny może wpływać na fizjologię guza, w tym reakcje immunologiczne wywołane wysiłkiem fizycznym oraz zmiany w unaczynieniu i perfuzji guza. Badania na myszach wykazały reakcje immunologiczne wywołane wysiłkiem fizycznym, stymulowane uwalnianiem epinefryny i cytokiny interleukiny-6 (IL-6). IL-6 i epinefryna mogą inicjować odpowiedź immunologiczną, która mobilizuje, aktywuje i redystrybuuje komórki NK. Wykazano, że procesy te stymulują naciekanie aktywowanych komórek NK w guzie i zmniejszają wzrost guza. Po drugie, w modelach mysich wykazano, że trening fizyczny indukuje "normalizację" układu naczyniowego guza, zmniejszając niedotlenienie, a tym samym poprawiając skuteczność chemioterapeutyczną i radioterapeutyczną. Obie ścieżki mogą przyczynić się do szybszej regresji guza. Ze względu na różnice między modelami zwierzęcymi i ludzkimi, w tym możliwe poziomy ćwiczeń, cechy guza, tempo metabolizmu i potencjalne choroby współistniejące, nie jest jasne, czy wyniki te można bezpośrednio przełożyć na (kobiety) mężczyzn.

Liczba badań u pacjentów oceniających mechanistyczne szlaki zmian nowotworowych wywołanych wysiłkiem fizycznym jest niewielka. Długotrwały trening wysiłkowy, jak również ostre napady wysiłku charakteryzują się specyficznymi reakcjami fizjologicznymi prowadzącymi do natychmiastowych i przewlekłych adaptacji. Badania eksploracyjne dotyczące ćwiczeń podczas chemioterapii neoadjuwantowej u pacjentów dostarczyły wstępnego wsparcia dla hipotezy, że ćwiczenia mogą modulować kilka szlaków związanych z gospodarzem i nowotworem. Badania te wykazały, że ćwiczenia wpływają na krążące czynniki ogólnoustrojowe, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik martwicy nowotworu (TNF)-α, interleukiny (IL) i cząsteczka adhezji wewnątrzkomórkowej (ICAM)-1. Ze względu na wywołane wysiłkiem fizycznym uwalnianie krążących ogólnoustrojowych cytokin przeciwzapalnych i czynników angiogennych, trening aerobowy może poprawić aktywację immunologiczną u pacjentów. Rzeczywiście, badania dotyczące układu odpornościowego wykazały, że intensywne ćwiczenia indukują mobilizację komórek NK (i poprawiają cytotoksyczność komórek NK u pacjentów z rakiem. Ponadto dane z naszego badania pilotażowego METRIC na 14 pacjentach z rakiem piersi lub okrężnicy wykazały, że 9-tygodniowa interwencja ruchowa podczas chemioterapii zachowała funkcjonalność komórek NK (degranulację i cytotoksyczność) w porównaniu z redukcją w grupie kontrolnej otrzymującej zwykłą opiekę, z 10% różnicy między grupami.

Według naszej wiedzy istnieją tylko dwa badania kliniczne z udziałem pacjentów, w których oceniano wpływ treningu fizycznego na perfuzję guza i unaczynienie. W badaniu Jonesa i in. wśród kobiet z rakiem piersi dostępne były tylko ograniczone dane dotyczące oceny perfuzji ze względu na stosunkowo wysoki odsetek pacjentek z patologiczną całkowitą odpowiedzią. Badanie Floreza Bedoya i in. u pacjentów z rakiem trzustki wykazało zwiększoną liczbę naczyń, naczyń wydłużonych, naczyń otwartych oraz zwiększoną gęstość mikrokrążenia w guzie pacjentów, którzy otrzymali interwencję ruchową w porównaniu z historycznymi próbkami kontrolnymi. Nie ma badań oceniających zmiany aktywacji immunologicznej we krwi oraz unaczynienia i nacieku immunologicznego wewnątrz guza po treningu wysiłkowym podczas NCRT u pacjentów z rakiem odbytnicy lub przełyku.

Innym potencjalnym mechanizmem, poprzez który ćwiczenia mogą wpływać na odpowiedź guza na NCRT u pacjentów z rakiem odbytnicy, jest zmieniony mikrobiom. Na oddziale patologii Radboudumc dr. Boleija i prof. dr. Nagtegaal bada mikrobiom błony śluzowej i kału w odniesieniu do rozwoju raka jelita grubego i progresji choroby za pomocą technik wykrywania in situ i zbierania kału w wielu punktach czasowych podczas trajektorii choroby. Ćwiczenia mogą mieć pozytywny wpływ na mikrobiom, modyfikując mikroflorę i zwiększając populacje korzystnych dla zdrowia bakterii jelitowych. Wgląd w zmiany mikrobiomu po interwencji wysiłkowej podczas NCRT może dostarczyć cennych informacji na temat mikrośrodowiska guza. Dlatego w tym badaniu pilotażowym chcemy eksploracyjnie uwzględnić pobieranie kału u pacjentów z rakiem odbytnicy.

Poza efektami treningu fizycznego po wielu sesjach, badania przedkliniczne wykazały, że indukowane efekty jednej serii ćwiczeń mogą już zakłócać mechanizmy leżące u podstaw progresji raka i odpowiedzi na leczenie. Potencjalne mechanizmy tego ostrego zjawiska obejmują łagodną hipertermię, zwiększoną perfuzję guza, zmniejszone niedotlenienie guza i zwiększoną mobilizację immunologiczną. Nawet po jednym wysiłku fizycznym mechanizmy te mogą zwiększyć dotlenienie guza i odporność, co potencjalnie, napędzane kumulacyjnymi efektami powtarzających się intensywnych ćwiczeń, może potencjalnie skutkować poprawą skuteczności radioterapii.

Ostry atak ćwiczeń u zdrowych uczestników indukuje duży przejściowy wzrost liczby limfocytów we krwi obwodowej, w tym komórek NK i limfocytów T CD8 +. Ponadto ostry wysiłek fizyczny może zwiększyć cytotoksyczność komórek NK o 50-100%. Liczby limfocytów wracają do wartości poniżej wartości sprzed wysiłku 1-2 godziny po wysiłku, prawdopodobnie odzwierciedlając redystrybucję komórek odpornościowych do tkanek obwodowych, co może być korzystne dla nadzoru immunologicznego. Wykazano, że intensywny wysiłek fizyczny u zdrowych osób selektywnie mobilizuje limfocyty T CD8+ pamięci. Warto zauważyć, że Goedegebuure i in. wykazali, że pacjenci z rakiem przełyku, którym przed rozpoczęciem leczenia wzbogacono krążące limfocyty T pamięci CD8+, częściej mieli patologiczną całkowitą odpowiedź po NCRT. Również wysoki poziom naciekania limfocytów T pamięci CD8+ w guzie wiąże się z dobrym rokowaniem zarówno w przypadku raka przełyku, jak i jelita grubego.

Oprócz aktywacji immunologicznej badania przedkliniczne wykazały, że intensywny wysiłek fizyczny może wpływać na perfuzję guza i niedotlenienie. Jak wspomniano powyżej, kilka badań przedklinicznych wykazało więcej drożnych i ukrwionych naczyń po treningu wysiłkowym, co skutkuje większym i bardziej jednorodnie ukrwionym obszarem guza. Ostra redukcja niedotlenienia może spowodować, że guz stanie się bardziej wrażliwy na radioterapię. Ponadto hipertermia ciała ludzkiego wywołana wysiłkiem fizycznym może wywołać rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększyć perfuzję i sprawić, że guz będzie bardziej akceptowalny dla komórek odpornościowych. W konsekwencji powiązanie efektów immunologicznych i efektów perfuzyjnych ostrego wysiłku fizycznego ze skutecznością radioterapii ujawnia możliwość ostrego wysiłku fizycznego jako radiouczulacza. Krótki czas sesji ćwiczeń bezpośrednio przed sesją radioterapii może być korzystny dla odpowiedzi na radioterapię. Udowodniono, że ćwiczenia przed sesją radioterapii są wykonalne i bezpieczne u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

Wykonalność i bezpieczeństwo interwencji ruchowej podczas NCRT u pacjentów z rakiem odbytnicy i rakiem przełyku oceniano we wcześniejszych badaniach. W badaniach tych odnotowano wysokie wskaźniki przestrzegania zaleceń i brak zdarzeń niepożądanych związanych z interwencją ruchową, a większość zgłaszanych barier to chęć udziału i rekrutacja pacjentów. Przewidujemy, że ścisła współpraca z naszym multidyscyplinarnym zespołem badawczym (np. badaczy klinicznych, klinicystów, specjalnie wyszkolonych fizjoterapeutów, immunologów, patologów) oraz dostosowanie pomiarów do rutynowej praktyki klinicznej zmniejszy te bariery. We wcześniejszych badaniach oceniano wpływ interwencji ruchowych podczas terapii neoadiuwantowej na aktywność fizyczną, sprawność fizyczną, HRQoL i powikłania pooperacyjne. Ponadto badania eksploracyjne wykazały, że ćwiczenia podczas NCRT u pacjentów z rakiem odbytnicy i rakiem przełyku mogą prowadzić do zwiększonej regresji guza. Jednak zarówno u pacjentów z rakiem odbytnicy, jak i przełyku istnieje tylko jedno RCT badające wykonalność nadzorowanej interwencji wysiłkowej podczas NCRT, a żadne z obecnie prowadzonych badań nie obejmowało zbadania podstawowych mechanizmów działania.

Według naszej wiedzy istnieje tylko jedno RCT oceniające wykonalność ćwiczeń aerobowych przed każdą sesją radioterapii podczas jednoczesnej chemioradioterapii (24). To małe badanie z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc wykazało, że ćwiczenia przed radioterapią są bezpieczne i wykonalne.

Naszym celem jest przeprowadzenie trójramiennego pilotażowego RCT u pacjentów z rakiem odbytnicy lub przełyku, jednocześnie zbierając dane na temat podstawowych mechanizmów, poprzez które ćwiczenia mogą wpływać na mikrośrodowisko guza. Ten program pilotażowy zbada wykonalność 1) AE + RT; interwencja ruchowa składająca się z dwóch sesji ćwiczeń tygodniowo łączących ćwiczenia aerobowe o średniej do wysokiej intensywności (AE) i ćwiczeń oporowych (RE) pod nadzorem specjalnie wyszkolonego fizjoterapeuty pierwszej linii oraz jednej domowej sesji ćwiczeń aerobowych o umiarkowanej intensywności tygodniowo, 2) ExPR; wewnątrzszpitalna interwencja ruchowa składająca się z 30-minutowych sesji ćwiczeń aerobowych o umiarkowanej intensywności w ciągu jednej godziny przed każdą sesją radioterapii (pięć razy w tygodniu). Obie interwencje są podobne pod względem tygodniowej objętości ćwiczeń. Jednocześnie ten program pilotażowy zgromadzi wstępne dane na temat miar zmienności potencjalnej skuteczności ćwiczeń na funkcje odpornościowe, infiltrację immunologiczną i unaczynienie obu interwencji związanych z ćwiczeniami. Dodatkowo ocenimy ostrą odpowiedź immunologiczną jednej sesji ćwiczeń u pacjentów z grupy ExPR.

Wiedza na temat wykonalności i wstępnych wyników mechanizmów leżących u podstaw reżimów ćwiczeń będzie pierwszym krokiem w kierunku poprawy opieki wspomagającej dla pacjentów z rakiem odbytnicy i przełyku otrzymujących chemioradioterapię neoadiuwantową. Jeśli wstępne wyniki dotyczące mechanizmów leżących u ich podłoża są obiecujące, zamierzamy napisać wniosek o grant na utworzenie wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania o wystarczającej mocy we współpracy z innymi dużymi ośrodkami medycznymi (np. Erasmus MC, Amsterdam UMC), koncentrując się na wpływie ćwiczeń na reakcje guza i leżące u ich podstaw mechanizmy.