ExeNTrO: Træning under neoadjuverende kemoradiationsbehandling for at forbedre resultatet af rektal- og spiserørskræft - Pilotforsøg (ExeNTrO)

Stærk evidens fra randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) viste, at fysisk træning under kemoterapi eller strålebehandling gavner fysisk kondition, muskelmasse, muskelstyrke, træthed og sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL). Derudover kan motion modvirke behandlingsrelaterede bivirkninger og hjælpe med at forhindre behandlingsændringer, som kan forbedre overlevelsen. Til dato er størstedelen af ​​RCT'er, der undersøger virkningerne af træning under kræftbehandling, blevet udført hos patienter med brystkræft eller prostatacancer, som blev behandlet med helbredende hensigter. På grund af forskelle i behandlingsforløb og bivirkninger er generaliserbarheden af ​​disse fund til patienter med andre former for cancer begrænset. Derudover er udbredt implementering af træning i klinisk kræftbehandling hæmmet af manglen på viden om træningseffekterne på det kliniske resultat, f.eks. tumortilbagefald, progression og kræftspecifik overlevelse. Også årsagssammenhængen og de underliggende fysiologiske og biologiske mekanismer, der forbinder træning med klinisk resultat, er stort set ukendte. Denne viden er afgørende for at forstå potentialet og begrænsningerne ved træning som en integreret del af kræftbehandling og for yderligere at optimere træningsinterventioner. Prækliniske undersøgelser har vist, at træning direkte kan påvirke tumorvækst og fungere som sensibilisator for kræftbehandling. Det er dog uklart, om disse resultater kan oversættes til patienter.

Standardbehandling til patienter med esophageal cancer og for en del af patienterne med endetarmskræft omfatter neoadjuverende kemoradiationsbehandling (NCRT), efterfulgt af henholdsvis 6 - 12 uger eller 8 - 10 ugers ventetid forud for kirurgisk resektion. NCRT kan reducere tumorstørrelsen og endda inducere et patologisk komplet respons. Imidlertid er patologisk fuldstændig responsrate efter NCRT relativt lav for disse patientpopulationer: 15-20% for rektalcancer og 30% for esophageal cancer. En del af patienter med endetarmskræft behandles med strålebehandling (50 Gray i 25 fraktioner af 2 Gray) i fem uger kombineret med den orale kemoterapi capecitabin. NCRT til patienter med esophageal cancer omfatter strålebehandling (41,4 Gray i 23 fraktioner i 5 dage om ugen) kombineret med de intravenøse kemoterapier paclitaxel og carboplatin én gang om ugen i 5 uger. Udover den helbredende værdi af NCRT kan det forårsage alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger, herunder diarré, træthed, hæmatologisk toksicitet og neuropati. Motionstræning kan modvirke bivirkninger såsom træthed, neutropeni, neuropati og mave-tarmproblemer (f. kvalme) og samtidig forbedre den fysiske kondition og HRQoL. Træningsfrekvens, intensitet, timing og type kan påvirke virkningerne af interventionen. For eksempel kan aerob træning ved højere intensiteter give større kardiovaskulære fordele, men kan resultere i flere gastrointestinale bivirkninger. Derfor er det vigtigt at undersøge, om træning er mulig under neoadjuverende kemoradiation, og om træningsfrekvens, intensitet og timing kan inducere forskellige effekter. Der er således behov for mere viden om gennemførligheden og effektiviteten af ​​træningsordinationer hos patienter med endetarms- eller spiserørskræft, og robustheden af ​​de potentielle træningsinducerede effekter på tværs af patientpopulationer. Forbedring af neoadjuverende behandling hos disse patientpopulationer kan muliggøre flere organbesparende operationer og øge overlevelsesraten.

Potentielle mekanismer for træning, der påvirker klinisk og patologisk respons Ud over den veletablerede indflydelse af fysisk træning på fysisk kondition og HRQoL hos patienter med cancer, viste prækliniske undersøgelser, at træningstræning direkte kan påvirke tumorvækst. For at illustrere afslørede undersøgelser af gnavere nogle få mulige mekanismer, hvorved træningstræning kan påvirke tumorfysiologien, herunder træningsinducerede immunreaktioner og ændringer i vaskularisering og perfusion af tumoren. Undersøgelser i mus viste træningsinducerede immunreaktioner, stimuleret af frigivelsen af ​​epinephrin og cytokinet interleukin-6 (IL-6). IL-6 og epinephrin kan igangsætte et immunrespons, som mobiliserer, aktiverer og omfordeler naturlige dræberceller (NK). Disse processer har vist sig at stimulere infiltrationen af ​​aktiverede NK-celler i tumoren og at reducere tumorvækst. For det andet viste træningstræning i musemodeller at inducere en 'normalisering' af den intratumorale vaskulatur, hvilket reducerede hypoxi og derved forbedrede den kemoterapeutiske og radioterapeutiske effektivitet. Begge veje kan bidrage til en hurtigere tumorregression. På grund af forskelle mellem dyremodeller og mennesker, herunder mulige træningsniveauer, tumorkarakteristika, metaboliske hastigheder og potentielle komorbiditeter, er det uklart, om disse resultater direkte kan oversættes til (kvinde)mænd.

Antallet af undersøgelser med patienter, der undersøger mekanistiske veje for træningsinducerede tumorændringer, er få. Langvarig træningstræning såvel som akutte træningskampe er karakteriseret ved specifikke fysiologiske reaktioner, der fører til øjeblikkelige og kroniske tilpasninger. Eksplorative undersøgelser af træning under neoadjuverende kemoterapi hos patienter gav indledende støtte til hypotesen om, at træning kan modulere adskillige værts- og tumorrelaterede veje. Disse undersøgelser viste, at træning påvirkede cirkulerende systemiske faktorer, såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), tumornekrosefaktor (TNF)-α, interleukiner (IL'er) og intracellulært adhæsionsmolekyle (ICAM)-1. På grund af den træningsinducerede frigivelse af cirkulerende systemiske antiinflammatoriske cytokiner og angiogene faktorer kan aerob træning forbedre immunaktiveringen hos patienter. Faktisk viste undersøgelser, der undersøgte immunsystemet, at akut træning inducerer en mobilisering af NK-celler (og en forbedret NK-celle cytotoksicitet hos patienter med cancer. Derudover viste data fra vores METRIC-pilotforsøg med 14 patienter med bryst- eller tyktarmskræft, at en 9-ugers træningsintervention under kemoterapi bevarede NK-cellefunktionalitet (degranulering og cytotoksicitet) sammenlignet med en reduktion i den sædvanlige kontrolgruppe, med 10 % forskel mellem grupperne.

Så vidt vi ved, er der kun to kliniske forsøg med patienter, som undersøgte træningstræningens indflydelse på tumorperfusion og vaskularisering. I undersøgelsen af ​​Jones et al. blandt kvinder med brystkræft var der kun begrænsede data tilgængelige for perfusionsvurderinger på grund af den relativt høje andel af patienter med patologisk fuldstændig respons. Studiet af Florez Bedoya et al. hos patienter med kræft i bugspytkirtlen viste et øget antal kar, aflange kar, åbne kar og en øget mikrovaskulær tæthed i tumoren hos patienter, der modtog en træningsintervention sammenlignet med historiske kontrolprøver. Undersøgelser, der vurderer ændringer i immunaktivering i blodet samt intratumoral vaskularisering og immuninfiltration efter træningstræning under NCRT er ikke-eksisterende hos patienter med endetarms- eller spiserørskræft.

En anden potentiel mekanisme, gennem hvilken træning kan påvirke tumorrespons på NCRT hos patienter med endetarmskræft, er et ændret mikrobiom. På patologisk afdeling i Radboudumc er dr. Boleij og prof. dr. Nagtegaal undersøger slimhinde- og fæcesmikrobiomet i forhold til udvikling af kolorektal cancer og sygdomsprogression ved hjælp af in situ detektionsteknikker og fæcessamlinger på flere tidspunkter under sygdomsforløb. Motion kan have en positiv effekt på mikrobiomet ved at modificere mikrobiotaen og øger populationen af ​​sundhedsgavnlige tarmbakterier. En indsigt i ændringer i mikrobiomet efter en træningsintervention under NCRT kan give værdifuld information om tumormikromiljøet. Derfor ønsker vi i denne pilotundersøgelse eksplorativt at inkludere indsamling af afføring hos patienter med endetarmskræft.

Udover effekterne af træning efter flere sessioner, viste prækliniske undersøgelser, at de inducerede effekter af en træningskamp allerede kan interferere med mekanismer, der ligger til grund for cancerprogression og behandlingsrespons. Potentielle mekanismer for dette akutte fænomen omfatter mild hypertermi, forøget tumorperfusion, reduceret tumorhypoxi og øget immunmobilisering. Selv efter en træningsperiode kan disse mekanismer øge tumorens iltning og immunitet, hvilket potentielt kan, drevet af akkumulerende virkninger af gentagen akut træning, resultere i forbedret strålebehandlingseffektivitet.

Et akut anfald af motion hos raske deltagere inducerer en stor forbigående stigning i antallet af perifere blodlymfocytter, herunder NK-celler og CD8+ T-celler. Derudover kan en akut træningskamp øge NK-cellernes cytotoksicitet med 50 - 100%. Lymfocyttal vender tilbage til under værdierne før træning 1-2 timer efter træning, hvilket muligvis afspejler en omfordeling af immunceller til perifert væv, hvilket kan være gavnligt for immunovervågning. Det blev vist, at akut træning hos raske individer selektivt mobiliserer hukommelse CD8+ T-celler. Især Goedegebuure et al. viste, at patienter med spiserørskræft beriget med cirkulerende CD8+-hukommelses-T-celler før behandlingens start var mere tilbøjelige til at have en patologisk fuldstændig respons efter NCRT. Høje niveauer af CD8+-hukommelses-T-celleinfiltration i tumoren er også forbundet med en god prognose ved både esophageal og kolorektal cancer.

Udover immunaktiveringen viste prækliniske undersøgelser, at akut træning kan påvirke tumorperfusionen og hypoxien. Som rapporteret ovenfor rapporterer adskillige prækliniske undersøgelser flere patenterede og perfunderede kar efter træningstræning, hvilket resulterer i et større og mere homogent perfunderet tumorområde. En akut reduktion af hypoxi kan gøre tumoren mere følsom over for strålebehandlingen. Derudover kan træningsinduceret hypertermi af den menneskelige krop inducere vasodilatation, øge perfusionen og gøre tumoren mere tilladelig for immunceller. Derfor afslører koblingen af ​​immuneffekter og perfusionseffekter af akut træning med strålebehandlingseffektivitet muligheden for akut træning som radiosensibilisator. En tæt timing af en træningssession direkte før en strålebehandlingssession kan være gavnlig for strålebehandlingsresponsen. Træning forud for en strålebehandlingssession har vist sig at være mulig og sikker hos patienter med ikke-småcellet lungekarcinom.

Gennemførligheden og sikkerheden af ​​en træningsintervention under NCRT hos patienter med endetarmskræft og spiserørskræft er blevet evalueret i tidligere undersøgelser. Høje overholdelsesrater og ingen bivirkninger relateret til træningsinterventionen blev rapporteret i disse undersøgelser, og de fleste rapporterede barrierer var villighed til at deltage og rekruttering af patienter. Vi forudser, at tætte samarbejder med vores tværfaglige forskerhold (f.eks. kliniske forskere, klinikere, specialuddannede fysioterapeuter, tumorimmunolog, patolog) og tilpasning af målinger til rutinemæssig klinisk praksis vil reducere disse barrierer. Disse tidligere undersøgelser undersøgte virkningerne af træningsinterventioner under neoadjuverende terapi på fysisk aktivitet, kondition, HRQoL og postoperative komplikationer. Derudover opdagede eksplorative undersøgelser, at træning under NCRT hos patienter med endetarmskræft og esophageal cancer kan føre til en forøget tumorregression. Men både hos patienter med rektal- og spiserørskræft er der kun én RCT, der undersøger muligheden for en overvåget træningsintervention under NCRT, og ingen af ​​de aktuelt udførte undersøgelser omfattede undersøgelser af underliggende virkningsmekanismer.

Så vidt vi ved, er der kun én RCT, der evaluerer gennemførligheden af ​​aerob træning forud for hver strålebehandlingssession under samtidig kemoradioterapi (24). Dette lille forsøg med patienter med lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft viste, at træning før strålebehandling var sikker og gennemførlig.

Vi sigter mod at udføre en tre-arms pilot-RCT hos patienter med endetarms- eller spiserørskræft, samtidig med at vi indsamler data om de underliggende mekanismer, hvorigennem træning kan påvirke tumormikromiljøet. Denne pilot vil undersøge gennemførligheden af ​​1) AE + RT; en træningsintervention bestående af to træningssessioner om ugen, der kombinerer moderat til høj aerob træning (AE) og modstandsøvelse (RE) overvåget af en specialuddannet fysioterapeut og én hjemmebaseret aerob træning med moderat intensitet om ugen, 2) ExpR; træningsintervention på hospitalet bestående af 30 minutters aerobe træningssessioner med moderat intensitet inden for en time før hver strålebehandlingssession (fem gange om ugen). Begge interventioner er ens med hensyn til ugentligt træningsvolumen. Samtidig vil denne pilot indsamle foreløbige data om mål for variabilitet på den potentielle effekt af træning på immunfunktion, immuninfiltration og vaskularisering af begge træningsinterventioner. Derudover vil vi evaluere det akutte immunrespons af en træningssession hos patienter i ExPR-gruppen.

Viden om gennemførligheden og de foreløbige resultater af de underliggende mekanismer af træningsregimer vil være et første skridt mod forbedret understøttende pleje til patienter med rektal- og spiserørskræft, der modtager neoadjuverende kemoradiation. Hvis de foreløbige resultater om underliggende mekanismer er lovende, sigter vi mod at skrive en bevillingsansøgning for at etablere et tilstrækkeligt drevet multicenter randomiseret kontrolleret forsøg i samarbejde med andre store medicinske centre (f. Erasmus MC, Amsterdam UMC), med fokus på effekterne af træning på tumorresponser og underliggende mekanismer.