ExeNTrO: Упражнения во время неоадъювантной химиолучевой терапии для улучшения исхода рака прямой кишки и пищевода — пилотное исследование (ExeNTrO)

Веские доказательства из рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) показали, что физические упражнения во время химиотерапии или лучевой терапии улучшают физическую форму, мышечную массу, мышечную силу, усталость и качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL). Кроме того, физические упражнения могут нейтрализовать побочные эффекты, связанные с лечением, и помочь предотвратить модификации лечения, что может улучшить выживаемость. На сегодняшний день большинство РКИ, изучающих влияние физических упражнений во время лечения рака, проводились у пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы, которые лечились с лечебной целью. Из-за различий в траекториях лечения и побочных эффектах возможность обобщения этих результатов для пациентов с другими типами рака ограничена. Кроме того, широкому внедрению физических упражнений в клиническую онкологическую помощь препятствует недостаток знаний о влиянии физических упражнений на клинический исход. рецидив опухоли, прогрессирование и рак-специфическая выживаемость. Кроме того, причинно-следственная связь и лежащие в основе физиологические и биологические механизмы, связывающие физические упражнения с клиническим исходом, в значительной степени неизвестны. Эти знания необходимы для понимания потенциала и ограничений физических упражнений как неотъемлемой части лечения рака, а также для дальнейшей оптимизации вмешательств с физическими упражнениями. Доклинические исследования показали, что физические упражнения могут напрямую влиять на рост опухоли и выступать в качестве сенсибилизатора для противоракового лечения. Однако неясно, могут ли эти результаты быть перенесены на пациентов.

Стандартное лечение больных раком пищевода и части больных раком прямой кишки включает неоадъювантную химиолучевую терапию (НХЛТ) с последующим 6-12-недельным или 8-10-недельным периодом ожидания до хирургической резекции соответственно. NCRT может уменьшить размер опухоли и даже вызвать полный патологический ответ. Однако частота патологического полного ответа после NCRT относительно низка для этих групп пациентов: 15-20% при раке прямой кишки и 30% при раке пищевода. Часть больных раком прямой кишки лечат лучевой терапией (50 Грэй в 25 фракциях 2 Грэй) в течение пяти недель в сочетании с пероральной химиотерапией капецитабином. NCRT для больных раком пищевода включает лучевую терапию (41,4 Grey в 23 фракциях в течение 5 дней в неделю) в сочетании с внутривенной химиотерапией паклитакселом и карбоплатином один раз в неделю в течение 5 недель. Помимо лечебной ценности NCRT может вызывать серьезные побочные эффекты, связанные с лечением, включая диарею, утомляемость, гематологическую токсичность и невропатию. Физические упражнения могут противодействовать таким побочным эффектам, как утомляемость, нейтропения, невропатия и желудочно-кишечные проблемы (например, тошнота) при одновременном улучшении физической формы и качества жизни HRQoL. Частота, интенсивность, время и тип упражнений могут повлиять на эффект вмешательства. Например, аэробные упражнения с более высокой интенсивностью могут обеспечить большую пользу для сердечно-сосудистой системы, но могут привести к большему количеству побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому важно изучить, возможны ли физические упражнения во время неоадъювантной химиолучевой терапии, а также могут ли частота, интенсивность и время выполнения упражнений вызывать различные эффекты. Таким образом, необходимы дополнительные знания о целесообразности и эффективности назначений упражнений пациентам с раком прямой кишки или пищевода, а также о надежности потенциальных эффектов, вызванных физическими упражнениями, в популяции пациентов. Улучшение неоадъювантного лечения у этих пациентов может позволить проводить больше органосохраняющих операций и повысить выживаемость.

Потенциальные механизмы физических упражнений, влияющих на клинический и патологический ответ В дополнение к хорошо известному влиянию физических упражнений на физическую форму и качество жизни у больных раком, доклинические исследования показали, что физические упражнения могут напрямую влиять на рост опухоли. Например, исследования на грызунах выявили несколько возможных механизмов, с помощью которых физические упражнения могут влиять на физиологию опухоли, включая иммунные реакции, вызванные физической нагрузкой, и изменения в васкуляризации и перфузии опухоли. Исследования на мышах показали, что иммунные реакции, вызванные физической нагрузкой, стимулируются высвобождением адреналина и цитокина интерлейкина-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 и адреналин могут инициировать иммунный ответ, который мобилизует, активирует и перераспределяет клетки-естественные киллеры (NK). Было показано, что эти процессы стимулируют инфильтрацию активированных NK-клеток в опухоль и уменьшают рост опухоли. Во-вторых, в моделях на мышах было показано, что физические упражнения вызывают «нормализацию» внутриопухолевой сосудистой сети, уменьшая гипоксию и, таким образом, улучшая химиотерапевтическую и радиотерапевтическую эффективность. Оба пути могут способствовать более быстрой регрессии опухоли. Из-за различий между моделями животных и людей, включая допустимые уровни физической нагрузки, характеристики опухоли, скорость метаболизма и потенциальные сопутствующие заболевания, неясно, могут ли эти результаты быть непосредственно перенесены на (женщин) мужчин.

Количество исследований у пациентов, изучающих механистические пути опухолевых изменений, вызванных физической нагрузкой, невелико. Длительные тренировки, а также острые приступы упражнений характеризуются специфическими физиологическими реакциями, ведущими к немедленной и хронической адаптации. Поисковые исследования физических упражнений во время неоадъювантной химиотерапии у пациентов предоставили первоначальную поддержку гипотезе о том, что физические упражнения могут модулировать несколько путей, связанных с хозяином и опухолью. Эти исследования показали, что физические упражнения влияют на циркулирующие системные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкины (IL) и молекула внутриклеточной адгезии (ICAM)-1. Из-за индуцированного физическими упражнениями высвобождения циркулирующих системных противовоспалительных цитокинов и ангиогенных факторов аэробные тренировки могут улучшать иммунную активацию у пациентов. Действительно, исследования иммунной системы показали, что интенсивные физические нагрузки вызывают мобилизацию NK-клеток (и улучшают цитотоксичность NK-клеток у больных раком. Кроме того, данные нашего пилотного исследования METRIC с участием 14 пациентов с раком молочной железы или толстой кишки показали, что 9-недельное вмешательство с физическими упражнениями во время химиотерапии сохраняло функциональность NK-клеток (дегрануляцию и цитотоксичность) по сравнению со снижением в контрольной группе, получавшей обычное лечение, с 10% разница между группами.

Насколько нам известно, есть только два клинических испытания с участием пациентов, в которых изучалось влияние физических упражнений на перфузию и васкуляризацию опухоли. В исследовании Джонса и соавт. среди женщин с раком молочной железы были доступны лишь ограниченные данные для оценки перфузии из-за относительно высокой доли пациенток с патологическим полным ответом. Исследование Florez Bedoya et al. у больных раком поджелудочной железы выявлено повышенное количество сосудов, удлинение сосудов, открытые сосуды и повышенная плотность микроциркуляторного русла в опухоли больных, которым проводилось вмешательство с физической нагрузкой, по сравнению с историческими контрольными образцами. Исследования, оценивающие изменения иммунной активации в крови, а также внутриопухолевой васкуляризации и иммунной инфильтрации после физических упражнений во время NCRT, не проводились у пациентов с раком прямой кишки или пищевода.

Другим потенциальным механизмом, с помощью которого физические упражнения могут влиять на реакцию опухоли на NCRT у пациентов с раком прямой кишки, является измененный микробиом. В отделении патологии Radboudum, др. Болей и проф. др. Nagtegaal исследует микробиом слизистой оболочки и кала в связи с развитием колоректального рака и прогрессированием заболевания, используя методы обнаружения in situ и сборы фекалий в различные моменты времени во время траектории заболевания. Упражнения могут оказывать положительное влияние на микробиом, изменяя микробиоту и увеличивая популяции полезных для здоровья кишечных бактерий. Изучение изменений в микробиоме после физической нагрузки во время NCRT может дать ценную информацию о микроокружении опухоли. Следовательно, в это пилотное исследование мы хотим включить сбор фекалий у пациентов с раком прямой кишки.

Помимо эффектов физических упражнений после нескольких занятий, доклинические исследования показали, что индуцированные эффекты одной тренировки уже могут влиять на механизмы, лежащие в основе прогрессирования рака и ответа на лечение. Потенциальные механизмы этого острого феномена включают легкую гипертермию, усиленную перфузию опухоли, снижение гипоксии опухоли и усиленную иммунную мобилизацию. Даже после одной тренировки эти механизмы могут усилить оксигенацию опухоли и иммунитет, что потенциально может, обусловленное кумулятивными эффектами повторных острых упражнений, привести к повышению эффективности лучевой терапии.

Острая тренировка у здоровых участников вызывает значительное временное увеличение количества лимфоцитов периферической крови, включая NK-клетки и CD8+ T-клетки. Кроме того, острая физическая нагрузка может увеличить цитотоксичность NK-клеток на 50-100%. Количество лимфоцитов возвращается к значениям до тренировки через 1-2 часа после тренировки, возможно, отражая перераспределение иммунных клеток в периферические ткани, что может быть полезным для иммунного надзора. Было показано, что интенсивная физическая нагрузка у здоровых людей избирательно мобилизует CD8+ Т-клетки памяти. Примечательно, что Goedegebuure et al. показали, что пациенты с раком пищевода, обогащенные циркулирующими CD8+ Т-клетками памяти до начала лечения, с большей вероятностью имели полный патологический ответ после NCRT. Кроме того, высокие уровни инфильтрации CD8+ Т-клеток памяти в опухоли связаны с хорошим прогнозом как при раке пищевода, так и при колоректальном раке.

Помимо иммунной активации, доклинические исследования показали, что острые физические нагрузки могут влиять на перфузию опухоли и гипоксию. Как сообщалось выше, в нескольких доклинических исследованиях сообщается о большем количестве проходимых и кровоснабжаемых сосудов после тренировки, что приводит к увеличению площади опухоли и более однородной перфузии. Резкое уменьшение гипоксии может сделать опухоль более чувствительной к лучевой терапии. Кроме того, гипертермия тела человека, вызванная физическими упражнениями, может вызывать вазодилатацию, повышать перфузию и делать опухоль более доступной для иммунных клеток. Следовательно, связывая иммунные эффекты и перфузионные эффекты интенсивной физической нагрузки с эффективностью лучевой терапии, можно выявить возможность интенсивной физической нагрузки как радиосенсибилизатора. Непосредственное время сеанса упражнений непосредственно перед сеансом лучевой терапии может быть полезным для ответа на лучевую терапию. Было доказано, что физические упражнения перед сеансом лучевой терапии выполнимы и безопасны для пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Осуществимость и безопасность вмешательства с физической нагрузкой во время NCRT у пациентов с раком прямой кишки и раком пищевода оценивались в предыдущих исследованиях. В этих исследованиях сообщалось о высоких показателях приверженности и отсутствии нежелательных явлений, связанных с вмешательством с упражнениями, и большинство отмеченных барьеров были связаны с желанием участвовать и набором пациентов. Мы предполагаем, что тесное сотрудничество с нашей междисциплинарной исследовательской группой (например, клинические исследователи, клиницисты, специально обученные физиотерапевты, онкоиммунологи, патологоанатомы) и согласование измерений с обычной клинической практикой уменьшит эти барьеры. В этих предыдущих исследованиях изучалось влияние физических упражнений во время неоадъювантной терапии на физическую активность, физическую форму, HRQoL и послеоперационные осложнения. Кроме того, предварительные исследования показали, что упражнения во время NCRT у пациентов с раком прямой кишки и раком пищевода могут привести к усиленной регрессии опухоли. Тем не менее, как у пациентов с раком прямой кишки, так и у пациентов с раком пищевода, существует только одно РКИ, в котором изучалась возможность контролируемой физической нагрузки во время NCRT, и ни одно из проводимых в настоящее время исследований не включало изучение основных механизмов действия.

Насколько нам известно, существует только одно РКИ, в котором оценивалась возможность выполнения аэробных упражнений перед каждым сеансом лучевой терапии во время сопутствующей химиолучевой терапии (24). Это небольшое исследование с участием пациентов с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого показало, что физические упражнения перед лучевой терапией безопасны и выполнимы.

Мы стремимся провести пилотное РКИ с тремя группами у пациентов с раком прямой кишки или пищевода, одновременно собирая данные об основных механизмах, посредством которых физические упражнения могут влиять на микроокружение опухоли. Этот пилотный проект исследует осуществимость 1) AE + RT; интервенция упражнений, состоящая из двух занятий в неделю, сочетающих аэробные упражнения (AE) от умеренной до высокой и упражнения с отягощениями (RE) под наблюдением специально обученного физиотерапевта первой линии, и одно занятие аэробными упражнениями умеренной интенсивности на дому в неделю, 2) ЭксПР; внутрибольничная лечебная физкультура, состоящая из 30-минутных занятий аэробикой умеренной интенсивности в течение одного часа перед каждым сеансом лучевой терапии (пять раз в неделю). Оба вмешательства схожи с точки зрения еженедельного объема упражнений. Одновременно этот пилотный проект соберет предварительные данные о показателях вариабельности потенциальной эффективности физических упражнений в отношении иммунной функции, иммунной инфильтрации и васкуляризации обоих видов упражнений. Кроме того, мы оценим острый иммунный ответ на одну тренировку у пациентов в группе ExPR.

Знание о возможности и предварительных результатах основных механизмов режимов упражнений станет первым шагом на пути к улучшению поддерживающей терапии пациентов с раком прямой кишки и пищевода, получающих неоадъювантную химиолучевую терапию. Если предварительные результаты по основным механизмам являются многообещающими, мы стремимся написать заявку на грант для организации достаточно мощного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования в сотрудничестве с другими крупными медицинскими центрами (например, Erasmus MC, Amsterdam UMC), уделяя особое внимание влиянию физических упражнений на реакцию опухоли и основные механизмы.