ExeNTrO: ejercicio durante el tratamiento de quimiorradioterapia neoadyuvante para mejorar el resultado del cáncer de recto y de esófago: ensayo piloto (ExeNTrO)

Pruebas sólidas de ensayos controlados aleatorios (ECA) mostraron que el ejercicio físico durante la quimioterapia o la radioterapia beneficia la condición física, la masa muscular, la fuerza muscular, la fatiga y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Además, el ejercicio puede contrarrestar los efectos secundarios relacionados con el tratamiento y ayudar a prevenir las modificaciones del tratamiento, lo que podría mejorar la supervivencia. Hasta la fecha, la mayoría de los ECA que examinan los efectos del ejercicio durante el tratamiento del cáncer se han realizado en pacientes con cáncer de mama o cáncer de próstata que fueron tratados con intención curativa. Debido a las diferencias en las trayectorias de tratamiento y los efectos secundarios, la generalización de estos hallazgos a pacientes con otros tipos de cáncer es limitada. Además, la implementación generalizada del ejercicio en la atención clínica del cáncer se ve obstaculizada por la falta de conocimiento de los efectos del ejercicio en el resultado clínico, p. recurrencia tumoral, progresión y supervivencia específica del cáncer. Además, se desconocen en gran medida la causalidad y los mecanismos fisiológicos y biológicos subyacentes que vinculan el ejercicio con el resultado clínico. Este conocimiento es esencial para comprender el potencial y las limitaciones del ejercicio como parte integral de la atención del cáncer y para optimizar aún más las intervenciones de ejercicio. Los estudios preclínicos han demostrado que el ejercicio puede afectar directamente el crecimiento del tumor y funcionar como sensibilizador para el tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, no está claro si estos resultados se pueden traducir a los pacientes.

El tratamiento estándar para pacientes con cáncer de esófago y para una parte de los pacientes con cáncer de recto incluye tratamiento con quimiorradiación neoadyuvante (NCRT), seguido de un período de espera de 6 a 12 semanas u 8 a 10 semanas antes de la resección quirúrgica, respectivamente. La NCRT podría reducir el tamaño del tumor e incluso inducir una respuesta patológica completa. Sin embargo, la tasa de respuesta patológica completa después de la NCRT es relativamente baja para estas poblaciones de pacientes: 15-20 % para el cáncer de recto y 30 % para el cáncer de esófago. Una parte de los pacientes con cáncer de recto son tratados con radioterapia (50 Gray en 25 fracciones de 2 Gray) durante cinco semanas combinada con la quimioterapia oral capecitabina. La NCRT para pacientes con cáncer de esófago incluye radioterapia (41,4 Gray en 23 fracciones durante 5 días a la semana) combinada con las quimioterapias intravenosas paclitaxel y carboplatino una vez a la semana durante 5 semanas. Además del valor curativo de la NCRT, puede causar efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento, como diarrea, fatiga, toxicidad hematológica y neuropatía. El entrenamiento físico puede contrarrestar los efectos secundarios como la fatiga, la neutropenia, la neuropatía y los problemas gastrointestinales (p. náuseas) al mismo tiempo que mejora la condición física y la CVRS. La frecuencia, la intensidad, el momento y el tipo de ejercicio pueden afectar los efectos de la intervención. Por ejemplo, el ejercicio aeróbico a intensidades más altas puede proporcionar mayores beneficios cardiovasculares, pero puede provocar más efectos secundarios gastrointestinales. Por lo tanto, es importante estudiar si el ejercicio es factible durante la quimiorradiación neoadyuvante y si la frecuencia, la intensidad y el momento del ejercicio pueden inducir efectos diferentes. Por lo tanto, se necesita más conocimiento sobre la viabilidad y efectividad de las prescripciones de ejercicio en pacientes con cáncer de recto o de esófago, y la solidez de los posibles efectos inducidos por el ejercicio en las poblaciones de pacientes. Mejorar el tratamiento neoadyuvante en estas poblaciones de pacientes podría permitir más cirugías para salvar órganos y aumentar las tasas de supervivencia.

Mecanismos potenciales del entrenamiento físico que influyen en la respuesta clínica y patológica Además de la influencia bien establecida del ejercicio físico sobre la condición física y la CVRS en pacientes con cáncer, los estudios preclínicos demostraron que el entrenamiento físico puede influir directamente en el crecimiento tumoral. Para ilustrar, los estudios en roedores revelaron algunos mecanismos posibles por los cuales el entrenamiento físico puede influir en la fisiología del tumor, incluidas las reacciones inmunitarias inducidas por el ejercicio y las alteraciones en la vascularización y la perfusión del tumor. Los estudios en ratones mostraron reacciones inmunitarias inducidas por el ejercicio, estimuladas por la liberación de epinefrina y la citocina interleucina-6 (IL-6). La IL-6 y la epinefrina pueden iniciar una respuesta inmunitaria que moviliza, activa y redistribuye las células asesinas naturales (NK). Se ha demostrado que estos procesos estimulan la infiltración de células NK activadas en el tumor y reducen el crecimiento tumoral. En segundo lugar, en modelos de ratones, el entrenamiento físico demostró inducir una "normalización" de la vasculatura intratumoral, reduciendo la hipoxia y mejorando así la eficacia quimioterapéutica y radioterapéutica. Ambas vías podrían contribuir a una regresión tumoral más rápida. Debido a las diferencias entre los modelos animales y los humanos, incluidos los niveles factibles de ejercicio, las características del tumor, las tasas metabólicas y las posibles comorbilidades, no está claro si estos resultados se pueden traducir directamente a los (mujeres) hombres.

El número de estudios en pacientes que investigan las vías mecánicas de los cambios tumorales inducidos por el ejercicio es escaso. El entrenamiento físico a largo plazo, así como las series de ejercicio agudo, se caracterizan por respuestas fisiológicas específicas que conducen a adaptaciones inmediatas y crónicas. Los estudios exploratorios sobre el ejercicio durante la quimioterapia neoadyuvante en pacientes brindaron un apoyo inicial a la hipótesis de que el ejercicio puede modular varias vías relacionadas con el huésped y el tumor. Estos estudios mostraron que el ejercicio influyó en los factores sistémicos circulantes, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, las interleucinas (IL) y la molécula de adhesión intracelular (ICAM)-1. Debido a la liberación inducida por el ejercicio de citoquinas antiinflamatorias sistémicas circulantes y factores angiogénicos, el entrenamiento aeróbico podría mejorar la activación inmunológica en los pacientes. De hecho, los estudios que investigan el sistema inmunológico mostraron que el ejercicio agudo induce una movilización de células NK (y una citotoxicidad de células NK mejorada en pacientes con cáncer. Además, los datos de nuestro ensayo piloto METRIC en 14 pacientes con cáncer de mama o de colon mostraron que una intervención de ejercicio de 9 semanas durante la quimioterapia preservó la funcionalidad de las células NK (desgranulación y citotoxicidad) en comparación con una reducción en el grupo de control de atención habitual, con una diferencia del 10% entre los grupos.

Hasta donde sabemos, solo hay dos ensayos clínicos en pacientes que investigaron la influencia del entrenamiento físico en la perfusión y la vascularización del tumor. En el estudio de Jones et al. entre las mujeres con cáncer de mama, solo se disponía de datos limitados para las evaluaciones de perfusión debido a la proporción relativamente alta de pacientes con respuestas patológicas completas. El estudio de Florez Bedoya et al. en pacientes con cáncer de páncreas mostró un mayor número de vasos, vasos alargados, vasos abiertos y una mayor densidad microvascular en el tumor de los pacientes que recibieron una intervención de ejercicio en comparación con las muestras de control históricas. No existen estudios que evalúen los cambios en la activación inmunitaria en la sangre, así como la vascularización intratumoral y la infiltración inmunitaria después del entrenamiento físico durante la NCRT en pacientes con cáncer de recto o de esófago.

Otro mecanismo potencial a través del cual el ejercicio puede afectar la respuesta tumoral a la NCRT en pacientes con cáncer de recto es un microbioma alterado. En el departamento de patología de Radboudumc, el dr. Boleij y el Prof. dr. Nagtegaal examina el microbioma de la mucosa y las heces en relación con el desarrollo del cáncer colorrectal y la progresión de la enfermedad utilizando técnicas de detección in situ y recolecciones de heces en múltiples momentos durante la trayectoria de la enfermedad. El ejercicio puede tener un efecto positivo en el microbioma, al modificar la microbiota y aumentar las poblaciones de bacterias intestinales beneficiosas para la salud. Una percepción de los cambios en el microbioma después de una intervención de ejercicio durante la NCRT podría proporcionar información valiosa sobre el microambiente del tumor. Por ello, en este estudio piloto queremos incluir de forma exploratoria la recogida de heces en pacientes con cáncer de recto.

Además de los efectos del entrenamiento físico después de múltiples sesiones, los estudios preclínicos mostraron que los efectos inducidos de una sesión de ejercicio podrían interferir con los mecanismos subyacentes a la progresión del cáncer y la respuesta al tratamiento. Los mecanismos potenciales para este fenómeno agudo incluyen hipertermia leve, perfusión tumoral aumentada, hipoxia tumoral reducida y movilización inmunológica mejorada. Incluso después de una sesión de ejercicio, estos mecanismos pueden mejorar la oxigenación y la inmunidad del tumor, lo que podría, impulsado por los efectos acumulativos del ejercicio agudo repetido, mejorar la eficacia de la radioterapia.

Una sesión aguda de ejercicio en participantes sanos induce un gran aumento transitorio en los recuentos de linfocitos en sangre periférica, incluidas las células NK y las células T CD8+. Además, una sesión de ejercicio agudo puede aumentar la citotoxicidad de las células NK en un 50 - 100%. El número de linfocitos vuelve a estar por debajo de los valores previos al ejercicio 1-2 horas después del ejercicio, lo que posiblemente refleja una redistribución de las células inmunitarias al tejido periférico, lo que podría ser beneficioso para la vigilancia inmunitaria. Se demostró que el ejercicio agudo en individuos sanos moviliza selectivamente las células T CD8+ de memoria. En particular, Goedegebuure et al. mostró que los pacientes con cáncer de esófago enriquecidos con células T de memoria CD8+ circulantes antes del inicio del tratamiento tenían más probabilidades de tener una respuesta patológica completa después de la NCRT. Además, los altos niveles de infiltración de células T de memoria CD8+ en el tumor se asocian con un buen pronóstico tanto en el cáncer de esófago como en el colorrectal.

Además de la activación inmunológica, los estudios preclínicos mostraron que el ejercicio agudo podría afectar la perfusión del tumor y la hipoxia. Como se informó anteriormente, varios estudios preclínicos informan vasos más permeables y perfundidos después del entrenamiento físico, lo que da como resultado un área tumoral más grande y perfundida de manera más homogénea. Una reducción aguda de la hipoxia podría hacer que el tumor fuera más sensible a la radioterapia. Además, la hipertermia del cuerpo humano inducida por el ejercicio podría inducir vasodilatación, aumentar la perfusión y hacer que el tumor sea más tolerable para las células inmunitarias. En consecuencia, vincular los efectos inmunológicos y los efectos de perfusión del ejercicio agudo con la eficacia de la radioterapia revela la posibilidad del ejercicio agudo como radiosensibilizador. Un momento cercano de una sesión de ejercicio justo antes de una sesión de radioterapia podría ser beneficioso para la respuesta a la radioterapia. Se demostró que el ejercicio previo a una sesión de radioterapia es factible y seguro en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas.

La viabilidad y seguridad de una intervención de ejercicio durante la NCRT en pacientes con cáncer de recto y cáncer de esófago se ha evaluado en estudios anteriores. En estos estudios se informaron altas tasas de cumplimiento y ningún evento adverso relacionado con la intervención de ejercicios, y la mayoría de las barreras informadas fueron la disposición a participar y el reclutamiento de pacientes. Prevemos que colaboraciones cercanas con nuestro equipo de investigación multidisciplinario (p. investigadores clínicos, médicos, fisioterapeutas especialmente capacitados, inmunólogo de tumores, patólogo) y la alineación de las mediciones con la práctica clínica de rutina reducirá estas barreras. Estos estudios previos exploraron los efectos de las intervenciones de ejercicio durante la terapia neoadyuvante sobre la actividad física, el estado físico, la CVRS y las complicaciones posoperatorias. Además, los estudios exploratorios detectaron que el ejercicio durante la NCRT en pacientes con cáncer de recto y cáncer de esófago podría conducir a una mayor regresión del tumor. Sin embargo, tanto en pacientes con cáncer de recto como de esófago, solo hay un ECA que investiga la viabilidad de una intervención de ejercicio supervisado durante la NCRT, y ninguno de los estudios realizados actualmente incluyó investigaciones de los mecanismos de acción subyacentes.

Hasta donde sabemos, solo hay un ECA que evalúa la viabilidad del ejercicio aeróbico antes de cada sesión de radioterapia durante la quimiorradioterapia concomitante (24). Este pequeño ensayo en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado mostró que el ejercicio previo a la radioterapia era seguro y factible.

Nuestro objetivo es realizar un ECA piloto de tres brazos en pacientes con cáncer de recto o de esófago, al mismo tiempo que recopilamos datos sobre los mecanismos subyacentes a través de los cuales el ejercicio puede influir en el microambiente tumoral. Este piloto investigará la factibilidad de 1) AE + RT; una intervención de ejercicio que consiste en dos sesiones de ejercicio por semana que combinan ejercicio aeróbico (AE) de moderado a alto y ejercicio de resistencia (ER) supervisado por un fisioterapeuta de primera línea especialmente capacitado, y una sesión de ejercicio aeróbico de intensidad moderada en el hogar por semana, 2) ExRP; intervención de ejercicio hospitalario que consiste en sesiones de ejercicio aeróbico de intensidad moderada de 30 min dentro de una hora antes de cada sesión de radioterapia (cinco veces por semana). Ambas intervenciones son similares en términos de volumen de ejercicio semanal. Simultáneamente, este piloto recopilará datos preliminares sobre medidas de variabilidad sobre la eficacia potencial del ejercicio sobre la función inmunológica, la infiltración inmunológica y la vascularización de ambas intervenciones de ejercicio. Además, evaluaremos la respuesta inmune aguda de una sesión de ejercicio en pacientes del grupo ExPR.

El conocimiento sobre la viabilidad y los resultados preliminares de los mecanismos subyacentes de los regímenes de ejercicio será un primer paso hacia una mejor atención de apoyo para los pacientes con cáncer de recto y de esófago que reciben quimiorradiación neoadyuvante. Si los resultados preliminares sobre los mecanismos subyacentes son prometedores, nuestro objetivo es redactar una solicitud de subvención para establecer un ensayo controlado aleatorio multicéntrico con potencia suficiente en cooperación con otros grandes centros médicos (p. Erasmus MC, Amsterdam UMC), centrándose en los efectos del ejercicio sobre las respuestas tumorales y los mecanismos subyacentes.