ExeNTrO: esercizio durante il trattamento di chemioradioterapia neoadiuvante per migliorare l'esito del cancro del retto e dell'esofago - Studio pilota (ExeNTrO)

Forti prove da studi randomizzati controllati (RCT) hanno dimostrato che l'esercizio fisico durante la chemioterapia o la radioterapia apporta benefici alla forma fisica, alla massa muscolare, alla forza muscolare, all'affaticamento e alla qualità della vita correlata alla salute (HRQoL). Inoltre, l'esercizio fisico può contrastare gli effetti collaterali correlati al trattamento e aiutare a prevenire modifiche del trattamento, che potrebbero migliorare la sopravvivenza. Ad oggi, la maggior parte degli RCT che esaminano gli effetti dell'esercizio durante il trattamento del cancro sono stati condotti in pazienti con cancro al seno o alla prostata trattati con intento curativo. A causa delle differenze nelle traiettorie di trattamento e negli effetti collaterali, la generalizzabilità di questi risultati a pazienti con altri tipi di cancro è limitata. Inoltre, l'implementazione diffusa dell'esercizio nella cura clinica del cancro è ostacolata dalla mancanza di conoscenza degli effetti dell'esercizio sull'esito clinico, ad es. recidiva, progressione e sopravvivenza tumore-specifica. Inoltre, la causalità e i sottostanti meccanismi fisiologici e biologici che collegano l'esercizio all'esito clinico sono in gran parte sconosciuti. Questa conoscenza è essenziale per comprendere il potenziale e i limiti dell'esercizio come parte integrante della cura del cancro e per ottimizzare ulteriormente gli interventi di esercizio. Studi preclinici hanno dimostrato che l'esercizio fisico può avere un impatto diretto sulla crescita del tumore e fungere da sensibilizzatore per il trattamento antitumorale. Tuttavia, non è chiaro se questi risultati possano essere applicati ai pazienti.

Il trattamento standard per i pazienti con cancro esofageo e per una parte dei pazienti con cancro del retto comprende il trattamento chemioradioterapico neoadiuvante (NCRT), seguito rispettivamente da un periodo di attesa di 6-12 settimane o 8-10 settimane prima della resezione chirurgica. NCRT potrebbe ridurre le dimensioni del tumore e persino indurre una risposta patologica completa. Tuttavia, il tasso di risposta patologica completa dopo NCRT è relativamente basso per queste popolazioni di pazienti: 15-20% per cancro del retto e 30% per cancro esofageo. Una parte dei pazienti con tumore del retto viene trattata con radioterapia (50 Gray in 25 frazioni di 2 Gray) per cinque settimane abbinata alla chemioterapia orale capecitabina. La NCRT per i pazienti con carcinoma esofageo comprende la radioterapia (41,4 Gray in 23 frazioni per 5 giorni alla settimana) combinata con le chemioterapie endovenose paclitaxel e carboplatino una volta alla settimana per 5 settimane. Oltre al valore curativo della NCRT, può causare gravi effetti collaterali correlati al trattamento, tra cui diarrea, affaticamento, tossicità ematologica e neuropatia. L'esercizio fisico può contrastare gli effetti collaterali come affaticamento, neutropenia, neuropatia e problemi gastrointestinali (ad es. nausea) migliorando contemporaneamente la forma fisica e la HRQoL. La frequenza, l'intensità, la tempistica e il tipo di esercizio possono influire sugli effetti dell'intervento. Ad esempio, l'esercizio aerobico a intensità più elevate può fornire maggiori benefici cardiovascolari, ma può provocare più effetti collaterali gastrointestinali. Pertanto, è importante studiare se l'esercizio è fattibile durante la chemioradioterapia neoadiuvante e se la frequenza, l'intensità e la tempistica dell'esercizio possono indurre effetti diversi. Pertanto, sono necessarie maggiori conoscenze sulla fattibilità e l'efficacia delle prescrizioni di esercizi nei pazienti con cancro del retto o dell'esofago e sulla robustezza dei potenziali effetti indotti dall'esercizio tra le popolazioni di pazienti. Il miglioramento del trattamento neoadiuvante in queste popolazioni di pazienti potrebbe consentire più interventi chirurgici di salvataggio degli organi e aumentare i tassi di sopravvivenza.

Potenziali meccanismi dell'allenamento all'esercizio che influenzano la risposta clinica e patologica Oltre all'influenza consolidata dell'esercizio fisico sulla forma fisica e sulla HRQoL nei pazienti con cancro, gli studi preclinici hanno dimostrato che l'allenamento all'esercizio può influenzare direttamente la crescita del tumore. Per illustrare, gli studi sui roditori hanno rivelato alcuni possibili meccanismi attraverso i quali l'esercizio fisico può influenzare la fisiologia del tumore, comprese le reazioni immunitarie indotte dall'esercizio e le alterazioni della vascolarizzazione e della perfusione del tumore. Gli studi sui topi hanno mostrato reazioni immunitarie indotte dall'esercizio, stimolate dal rilascio di epinefrina e della citochina interleuchina-6 (IL-6). IL-6 e l'epinefrina possono avviare una risposta immunitaria che mobilita, attiva e ridistribuisce le cellule natural killer (NK). Questi processi hanno dimostrato di stimolare l'infiltrazione di cellule NK attivate nel tumore e di ridurre la crescita del tumore. In secondo luogo, nei modelli murini, l'esercizio fisico ha dimostrato di indurre una "normalizzazione" della vascolarizzazione intratumorale, riducendo l'ipossia e quindi migliorando l'efficienza chemioterapica e radioterapica. Entrambi i percorsi potrebbero contribuire a una più rapida regressione del tumore. A causa delle differenze tra i modelli animali e gli esseri umani, inclusi i livelli di esercizio fattibili, le caratteristiche del tumore, i tassi metabolici e le potenziali comorbilità, non è chiaro se questi risultati possano essere tradotti direttamente su (don) uomini.

Il numero di studi su pazienti che indagano sui percorsi meccanicistici dei cambiamenti tumorali indotti dall'esercizio è scarso. L'allenamento fisico a lungo termine così come i periodi di esercizio acuto sono caratterizzati da specifiche risposte fisiologiche che portano ad adattamenti immediati e cronici. Studi esplorativi sull'esercizio durante la chemioterapia neoadiuvante nei pazienti hanno fornito un supporto iniziale all'ipotesi che l'esercizio possa modulare diversi percorsi correlati all'ospite e al tumore. Questi studi hanno mostrato che l'esercizio ha influenzato i fattori sistemici circolanti, come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, le interleuchine (IL) e la molecola di adesione intracellulare (ICAM)-1. A causa del rilascio indotto dall'esercizio di citochine antinfiammatorie sistemiche circolanti e fattori angiogenici, l'allenamento aerobico potrebbe migliorare l'attivazione immunitaria nei pazienti. In effetti, gli studi sul sistema immunitario hanno mostrato che l'esercizio acuto induce una mobilizzazione delle cellule NK (e una migliore citotossicità delle cellule NK nei pazienti con cancro. Inoltre, i dati del nostro studio pilota METRIC su 14 pazienti con carcinoma mammario o del colon, hanno dimostrato che un intervento di esercizio fisico di 9 settimane durante la chemioterapia ha preservato la funzionalità delle cellule NK (degranulazione e citotossicità) rispetto a una riduzione nel gruppo di controllo con cure abituali, con una differenza del 10% tra i gruppi.

A nostra conoscenza ci sono solo due studi clinici su pazienti che hanno studiato l'influenza dell'esercizio fisico sulla perfusione tumorale e sulla vascolarizzazione. Nello studio di Jones et al. tra le donne con carcinoma mammario, erano disponibili solo dati limitati per le valutazioni della perfusione a causa della percentuale relativamente elevata di pazienti con risposte patologiche complete. Lo studio di Florez Bedoya et al. nei pazienti con carcinoma pancreatico ha mostrato un aumento del numero di vasi, vasi allungati, vasi aperti e una maggiore densità microvascolare nel tumore dei pazienti che hanno ricevuto un intervento di esercizio rispetto ai campioni di controllo storici. Gli studi che valutano i cambiamenti nell'attivazione immunitaria nel sangue così come la vascolarizzazione intratumorale e l'infiltrazione immunitaria dopo l'esercizio fisico durante l'NCRT sono inesistenti nei pazienti con cancro del retto o dell'esofago.

Un altro potenziale meccanismo attraverso il quale l'esercizio può influenzare la risposta del tumore alla NCRT nei pazienti con cancro del retto è un microbioma alterato. Presso il reparto di patologia di Radboudumc, il dott. Boleij e il Prof. dr. Nagtegaal esamina il microbioma della mucosa e delle feci in relazione allo sviluppo del cancro del colon-retto e alla progressione della malattia utilizzando tecniche di rilevamento in situ e raccolte di feci in più punti temporali durante le traiettorie della malattia. L'esercizio fisico può avere un effetto positivo sul microbioma, modificando il microbiota e aumentando le popolazioni di batteri intestinali benefici per la salute. Una panoramica dei cambiamenti nel microbioma dopo un intervento di esercizio durante NCRT potrebbe fornire preziose informazioni sul microambiente tumorale. Quindi, in questo studio pilota vogliamo includere in modo esplorativo la raccolta di feci in pazienti con cancro del retto.

Oltre agli effetti dell'esercizio fisico dopo più sessioni, gli studi preclinici hanno dimostrato che gli effetti indotti da un periodo di esercizio potrebbero già interferire con i meccanismi alla base della progressione del cancro e della risposta al trattamento. I potenziali meccanismi di questo fenomeno acuto includono lieve ipertermia, aumento della perfusione tumorale, ridotta ipossia tumorale e maggiore mobilizzazione immunitaria. Anche dopo un periodo di esercizio, questi meccanismi possono migliorare l'ossigenazione e l'immunità del tumore, che potrebbero potenzialmente, guidati da effetti cumulativi di esercizio acuto ripetuto, portare a una migliore efficacia della radioterapia.

Un attacco acuto di esercizio in partecipanti sani induce un grande aumento transitorio della conta dei linfociti del sangue periferico, comprese le cellule NK e le cellule T CD8+. Inoltre, un esercizio acuto può aumentare la citotossicità delle cellule NK del 50-100%. Il numero dei linfociti ritorna al di sotto dei valori pre-esercizio 1-2 ore dopo l'esercizio, probabilmente riflettendo una ridistribuzione delle cellule immunitarie nel tessuto periferico, che potrebbe essere utile per la sorveglianza immunitaria. È stato dimostrato che l'esercizio acuto in individui sani mobilita selettivamente le cellule T CD8+ della memoria. In particolare, Goedegebuure et al. hanno mostrato che i pazienti con cancro esofageo arricchiti con cellule T di memoria CD8+ circolanti prima dell'inizio del trattamento avevano maggiori probabilità di avere una risposta patologica completa dopo NCRT. Inoltre, alti livelli di infiltrazione di cellule T di memoria CD8+ nel tumore sono associati a una buona prognosi sia nel cancro dell'esofago che del colon-retto.

Oltre all'attivazione immunitaria, gli studi preclinici hanno dimostrato che l'esercizio acuto potrebbe influire sulla perfusione del tumore e sull'ipossia. Come riportato sopra, diversi studi preclinici riportano più vasi pervi e perfusi dopo l'esercizio fisico, risultando in un'area tumorale più ampia e più omogeneamente perfusa. Una riduzione acuta dell'ipossia potrebbe rendere il tumore più sensibile alla radioterapia. Inoltre, l'ipertermia indotta dall'esercizio del corpo umano potrebbe indurre vasodilatazione, aumentare la perfusione e rendere il tumore più tollerabile per le cellule immunitarie. Di conseguenza, il collegamento degli effetti immunitari e di perfusione dell'esercizio acuto all'efficacia della radioterapia rivela la possibilità dell'esercizio acuto come radiosensibilizzante. Una tempistica ravvicinata di una sessione di esercizi direttamente prima di una sessione di radioterapia potrebbe essere utile per la risposta alla radioterapia. L'esercizio prima di una sessione di radioterapia si è dimostrato fattibile e sicuro nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.

La fattibilità e la sicurezza di un intervento di esercizio durante NCRT in pazienti con cancro del retto e cancro esofageo è stata valutata in studi precedenti. In questi studi sono stati riportati alti tassi di aderenza e nessun evento avverso correlato all'intervento di esercizio e la maggior parte degli ostacoli segnalati erano la volontà di partecipare e il reclutamento dei pazienti. Prevediamo che strette collaborazioni con il nostro team di ricerca multidisciplinare (ad es. ricercatori clinici, clinici, fisioterapisti specializzati, immunologi dei tumori, patologi) e l'allineamento delle misurazioni con la pratica clinica di routine ridurranno queste barriere. Questi studi precedenti hanno esplorato gli effetti degli interventi di esercizio durante la terapia neoadiuvante su attività fisica, forma fisica, HRQoL e complicanze post-operatorie. Inoltre, studi esplorativi hanno rilevato che l'esercizio durante NCRT in pazienti con cancro del retto e cancro esofageo potrebbe portare a una maggiore regressione del tumore. Tuttavia, sia nei pazienti con carcinoma rettale che esofageo, esiste un solo RCT che indaga sulla fattibilità di un intervento di esercizio supervisionato durante NCRT e nessuno degli studi attualmente eseguiti ha incluso indagini sui meccanismi di azione sottostanti.

A nostra conoscenza esiste un solo RCT che valuta la fattibilità dell'esercizio aerobico prima di ogni sessione di radioterapia durante la chemioradioterapia concomitante (24). Questo piccolo studio su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato ha dimostrato che l'esercizio pre-radioterapia era sicuro e fattibile.

Miriamo a condurre un RCT pilota a tre bracci in pazienti con cancro del retto o dell'esofago, raccogliendo contemporaneamente dati sui meccanismi sottostanti attraverso i quali l'esercizio può influenzare il microambiente tumorale. Questo pilota esaminerà la fattibilità di 1) AE + RT; un intervento di esercizio consistente in due sessioni di esercizio a settimana che combinano esercizio aerobico da moderato ad alto (AE) ed esercizio di resistenza (RE) sotto la supervisione di un fisioterapista specializzato di prima linea e una sessione di esercizio aerobico di intensità moderata a casa a settimana, 2) ExPR; intervento di esercizio in ospedale consistente in sessioni di esercizio aerobico di intensità moderata di 30 minuti entro un'ora prima di ogni sessione di radioterapia (cinque volte a settimana). Entrambi gli interventi sono simili in termini di volume di esercizio settimanale. Contemporaneamente, questo progetto pilota raccoglierà dati preliminari sulle misure di variabilità sulla potenziale efficacia dell'esercizio sulla funzione immunitaria, l'infiltrazione immunitaria e la vascolarizzazione di entrambi gli interventi di esercizio. Inoltre, valuteremo la risposta immunitaria acuta di una sessione di esercizio nei pazienti del gruppo ExPR.

La conoscenza della fattibilità e dei risultati preliminari dei meccanismi alla base dei regimi di esercizio sarà un primo passo verso una migliore assistenza di supporto per i pazienti con cancro del retto e dell'esofago sottoposti a chemioradioterapia neoadiuvante. Se i risultati preliminari sui meccanismi sottostanti sono promettenti, miriamo a scrivere una domanda di sovvenzione per istituire uno studio controllato randomizzato multicentrico sufficientemente potente in collaborazione con altri grandi centri medici (ad es. Erasmus MC, Amsterdam UMC), concentrandosi sugli effetti dell'esercizio sulle risposte del tumore e sui meccanismi sottostanti.