ExeNTrO: Bewegung während der neoadjuvanten Radiochemotherapie zur Verbesserung des Ergebnisses bei Rektum- und Speiseröhrenkrebs – Pilotstudie (ExeNTrO)

Starke Beweise aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zeigten, dass körperliche Bewegung während einer Chemotherapie oder Strahlentherapie die körperliche Fitness, Muskelmasse, Muskelkraft, Müdigkeit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) fördert. Darüber hinaus kann Bewegung behandlungsbedingten Nebenwirkungen entgegenwirken und dazu beitragen, Behandlungsänderungen zu verhindern, was das Überleben verbessern könnte. Bisher wurden die meisten RCTs, die die Auswirkungen von Bewegung während einer Krebsbehandlung untersuchten, bei Patienten mit Brustkrebs oder Prostatakrebs durchgeführt, die mit kurativer Absicht behandelt wurden. Aufgrund unterschiedlicher Behandlungspfade und Nebenwirkungen ist die Verallgemeinerung dieser Ergebnisse auf Patienten mit anderen Krebsarten begrenzt. Darüber hinaus wird eine weit verbreitete Implementierung von Bewegung in der klinischen Krebsbehandlung durch das mangelnde Wissen über die Auswirkungen von Bewegung auf das klinische Ergebnis behindert, z. Tumorrezidiv, Progression und krebsspezifisches Überleben. Auch die Kausalität und die zugrunde liegenden physiologischen und biologischen Mechanismen, die körperliche Betätigung mit dem klinischen Ergebnis verknüpfen, sind weitgehend unbekannt. Dieses Wissen ist unerlässlich, um das Potenzial und die Grenzen von Bewegung als integralen Bestandteil der Krebsbehandlung zu verstehen und Bewegungsinterventionen weiter zu optimieren. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Bewegung das Tumorwachstum direkt beeinflussen und als Sensibilisator für die Krebsbehandlung wirken kann. Es ist jedoch unklar, ob diese Ergebnisse auf Patienten übertragen werden können.

Die Standardbehandlung für Patienten mit Ösophaguskarzinom und für einen Teil der Patienten mit Rektumkarzinom umfasst eine neoadjuvante Radiochemotherapie (NCRT), gefolgt von einer Wartezeit von 6 – 12 Wochen bzw. 8 – 10 Wochen vor der chirurgischen Resektion. NCRT könnte die Tumorgröße reduzieren und sogar eine pathologische vollständige Remission induzieren. Allerdings ist die pathologische vollständige Ansprechrate nach NCRT für diese Patientenpopulationen relativ niedrig: 15-20 % für Rektumkrebs und 30 % für Speiseröhrenkrebs. Ein Teil der Patienten mit Rektumkarzinom wird fünf Wochen lang mit einer Strahlentherapie (50 Gray in 25 Fraktionen von 2 Gray) in Kombination mit der oralen Chemotherapie Capecitabin behandelt. Die NCRT für Patienten mit Speiseröhrenkrebs umfasst eine Strahlentherapie (41,4 Gray in 23 Fraktionen für 5 Tage pro Woche) in Kombination mit den intravenösen Chemotherapien Paclitaxel und Carboplatin einmal pro Woche für 5 Wochen. Neben dem heilenden Wert der NCRT kann sie schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen wie Durchfall, Müdigkeit, hämatologische Toxizität und Neuropathie verursachen. Bewegungstraining kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Neutropenie, Neuropathie und Magen-Darm-Problemen (z. Übelkeit) bei gleichzeitiger Verbesserung der körperlichen Fitness und HRQoL. Übungshäufigkeit, -intensität, -timing und -art können die Auswirkungen der Intervention beeinflussen. Zum Beispiel kann aerobes Training mit höheren Intensitäten größere kardiovaskuläre Vorteile bieten, kann aber zu mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen führen. Daher ist es wichtig zu untersuchen, ob Bewegung während einer neoadjuvanten Radiochemotherapie möglich ist und ob Trainingsfrequenz, -intensität und -timing unterschiedliche Wirkungen hervorrufen können. Daher ist mehr Wissen über die Durchführbarkeit und Wirksamkeit von Bewegungsrezepten bei Patienten mit Rektum- oder Speiseröhrenkrebs und die Robustheit der potenziellen bewegungsinduzierten Wirkungen in allen Patientenpopulationen erforderlich. Eine Verbesserung der neoadjuvanten Behandlung in diesen Patientenpopulationen könnte mehr organerhaltende Operationen ermöglichen und die Überlebensraten erhöhen.

Mögliche Mechanismen des Trainings, die das klinische und pathologische Ansprechen beeinflussen Zusätzlich zu dem bekannten Einfluss von körperlicher Aktivität auf die körperliche Fitness und die HRQoL bei Krebspatienten haben vorklinische Studien gezeigt, dass Trainingstraining das Tumorwachstum direkt beeinflussen kann. Zur Veranschaulichung zeigten Studien an Nagetieren einige mögliche Mechanismen, durch die körperliches Training die Tumorphysiologie beeinflussen kann, darunter durch körperliche Betätigung induzierte Immunreaktionen und Veränderungen in der Vaskularisierung und Durchblutung des Tumors. Studien an Mäusen zeigten belastungsinduzierte Immunreaktionen, die durch die Freisetzung von Epinephrin und dem Zytokin Interleukin-6 (IL-6) stimuliert wurden. IL-6 und Epinephrin können eine Immunantwort auslösen, die natürliche Killerzellen (NK) mobilisiert, aktiviert und neu verteilt. Es hat sich gezeigt, dass diese Prozesse die Infiltration von aktivierten NK-Zellen in den Tumor stimulieren und das Tumorwachstum reduzieren. Zweitens zeigte sich in Mausmodellen, dass Bewegungstraining eine „Normalisierung“ des intratumoralen Gefäßsystems induziert, Hypoxie reduziert und dadurch die chemotherapeutische und radiotherapeutische Effizienz verbessert. Beide Wege könnten zu einer schnelleren Tumorregression beitragen. Aufgrund von Unterschieden zwischen Tiermodellen und Menschen, einschließlich möglicher Belastungsniveaus, Tumoreigenschaften, Stoffwechselraten und potenzieller Komorbiditäten, ist unklar, ob diese Ergebnisse direkt auf (Frauen) Männer übertragen werden können.

Es gibt nur wenige Studien an Patienten, die mechanistische Wege belastungsinduzierter Tumorveränderungen untersuchen. Langfristiges Bewegungstraining sowie akute Trainingsanfälle sind durch spezifische physiologische Reaktionen gekennzeichnet, die zu sofortigen und chronischen Anpassungen führen. Explorative Studien zu Bewegung während neoadjuvanter Chemotherapie bei Patienten lieferten erste Unterstützung für die Hypothese, dass Bewegung mehrere wirts- und tumorbezogene Signalwege modulieren kann. Diese Studien zeigten, dass Bewegung zirkulierende systemische Faktoren wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), den Tumornekrosefaktor (TNF)-α, Interleukine (ILs) und das intrazelluläre Adhäsionsmolekül (ICAM)-1 beeinflusste. Aufgrund der belastungsinduzierten Freisetzung von zirkulierenden systemischen entzündungshemmenden Zytokinen und angiogenen Faktoren könnte aerobes Training die Immunaktivierung bei Patienten verbessern. Tatsächlich zeigten Studien, die das Immunsystem untersuchten, dass akutes Training eine Mobilisierung von NK-Zellen (und eine verbesserte NK-Zell-Zytotoxizität bei Krebspatienten) induziert. Darüber hinaus zeigten Daten aus unserer METRIC-Pilotstudie bei 14 Patienten mit Brust- oder Dickdarmkrebs, dass eine 9-wöchige Übungsintervention während der Chemotherapie die NK-Zellfunktionalität (Degranulation und Zytotoxizität) im Vergleich zu einer Verringerung in der Kontrollgruppe mit der üblichen Behandlung beibehielt 10% Unterschied zwischen den Gruppen.

Unseres Wissens gibt es nur zwei klinische Studien an Patienten, die den Einfluss von körperlichem Training auf die Tumorperfusion und Vaskularisierung untersucht haben. In der Studie von Jones et al. Bei Frauen mit Brustkrebs waren aufgrund des relativ hohen Anteils an Patientinnen mit pathologischem vollständigen Ansprechen nur begrenzte Daten zur Beurteilung der Durchblutung verfügbar. Die Studie von Florez Bedoya et al. bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigte eine erhöhte Anzahl von Gefäßen, verlängerten Gefäßen, offenen Gefäßen und eine erhöhte mikrovaskuläre Dichte im Tumor von Patienten, die eine Übungsintervention erhielten, im Vergleich zu historischen Kontrollproben. Studien zur Beurteilung von Veränderungen der Immunaktivierung im Blut sowie der intratumoralen Vaskularisierung und Immuninfiltration nach körperlichem Training während NCRT liegen bei Patienten mit Rektum- oder Speiseröhrenkrebs nicht vor.

Ein weiterer möglicher Mechanismus, durch den Bewegung die Reaktion des Tumors auf NCRT bei Patienten mit Rektumkarzinom beeinflussen kann, ist ein verändertes Mikrobiom. In der Abteilung für Pathologie von Radboudumc ist Dr. Boleij und Prof. Dr. Nagtegaal untersucht das mukosale und fäkale Mikrobiom in Bezug auf die Entwicklung von Darmkrebs und das Fortschreiten der Krankheit unter Verwendung von In-situ-Nachweistechniken und Kotsammlungen zu mehreren Zeitpunkten während des Krankheitsverlaufs. Bewegung kann sich positiv auf das Mikrobiom auswirken, indem es die Mikrobiota verändert und die gesundheitsfördernden Darmbakterienpopulationen erhöht. Ein Einblick in Veränderungen im Mikrobiom nach einer Übungsintervention während NCRT könnte wertvolle Informationen über die Mikroumgebung des Tumors liefern. Daher wollen wir in dieser Pilotstudie die Kotsammlung bei Patienten mit Rektumkarzinom explorativ einbeziehen.

Neben den Effekten des Bewegungstrainings nach mehreren Sitzungen zeigten vorklinische Studien, dass die induzierten Effekte einer Trainingseinheit bereits die Mechanismen beeinträchtigen könnten, die dem Fortschreiten des Krebses und dem Ansprechen auf die Behandlung zugrunde liegen. Potenzielle Mechanismen für dieses akute Phänomen umfassen eine leichte Hyperthermie, eine verstärkte Tumorperfusion, eine reduzierte Tumorhypoxie und eine verstärkte Immunmobilisierung. Selbst nach einer Übungsrunde können diese Mechanismen die Sauerstoffversorgung und Immunität des Tumors verbessern, was möglicherweise, angetrieben durch die kumulativen Wirkungen wiederholter akuter Übungen, zu einer verbesserten Wirksamkeit der Strahlentherapie führen könnte.

Ein akuter Trainingsanfall bei gesunden Teilnehmern induziert einen großen vorübergehenden Anstieg der Lymphozytenzahlen im peripheren Blut, einschließlich NK-Zellen und CD8+ T-Zellen. Darüber hinaus kann ein akuter Trainingsanfall die NK-Zell-Zytotoxizität um 50 - 100 % erhöhen. 1-2 Stunden nach dem Training kehren die Lymphozytenzahlen unter die Werte vor dem Training zurück, was möglicherweise eine Umverteilung von Immunzellen in peripheres Gewebe widerspiegelt, was für die Immunüberwachung von Vorteil sein könnte. Es wurde gezeigt, dass akutes Training bei gesunden Personen selektiv Gedächtnis-CD8+-T-Zellen mobilisiert. Insbesondere Goedegebuure et al. zeigten, dass Speiseröhrenkrebspatienten, die vor Beginn der Behandlung mit zirkulierenden CD8+-Gedächtnis-T-Zellen angereichert waren, nach NCRT mit größerer Wahrscheinlichkeit ein pathologisches vollständiges Ansprechen zeigten. Auch eine hohe Infiltration von CD8+-Gedächtnis-T-Zellen in den Tumor ist mit einer guten Prognose sowohl bei Speiseröhren- als auch bei Darmkrebs verbunden.

Neben der Immunaktivierung zeigten präklinische Studien, dass akutes Training die Tumordurchblutung und Hypoxie beeinflussen kann. Wie oben berichtet, berichten mehrere vorklinische Studien von mehr offenen und durchbluteten Gefäßen nach dem Training, was zu einem größeren und homogener durchbluteten Tumorbereich führt. Eine akute Verringerung der Hypoxie könnte den Tumor empfindlicher für die Strahlentherapie machen. Darüber hinaus könnte eine belastungsinduzierte Hyperthermie des menschlichen Körpers eine Vasodilatation induzieren, die Durchblutung erhöhen und den Tumor für Immunzellen verträglicher machen. Folglich offenbart die Verknüpfung der Immunwirkungen und Perfusionswirkungen akuter körperlicher Betätigung mit der Wirksamkeit der Strahlentherapie die Möglichkeit akuter körperlicher Betätigung als Strahlensensibilisator. Eine kurze zeitliche Abstimmung einer Trainingseinheit direkt vor einer Strahlentherapiesitzung kann für das Ansprechen auf die Strahlentherapie von Vorteil sein. Bewegung vor einer Strahlentherapiesitzung hat sich bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom als durchführbar und sicher erwiesen.

Die Durchführbarkeit und Sicherheit einer Übungsintervention während NCRT bei Patienten mit Rektumkarzinom und Speiseröhrenkrebs wurde in früheren Studien evaluiert. In diesen Studien wurden hohe Adhärenzraten und keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Übungsintervention berichtet, und die meisten berichteten Hindernisse waren die Bereitschaft zur Teilnahme und die Rekrutierung von Patienten. Wir sehen eine enge Zusammenarbeit mit unserem multidisziplinären Forschungsteam (z. klinische Forscher, Kliniker, speziell ausgebildete Physiotherapeuten, Tumorimmunologen, Pathologen) und die Anpassung der Messungen an die klinische Routinepraxis werden diese Barrieren verringern. Diese früheren Studien untersuchten die Auswirkungen von Trainingsinterventionen während der neoadjuvanten Therapie auf körperliche Aktivität, Fitness, HRQoL und postoperative Komplikationen. Darüber hinaus wurde in explorativen Studien festgestellt, dass Bewegung während NCRT bei Patienten mit Rektumkrebs und Speiseröhrenkrebs zu einer verstärkten Tumorregression führen könnte. Sowohl bei Patienten mit Rektum- als auch bei Ösophaguskarzinomen gibt es jedoch nur eine RCT, die die Durchführbarkeit einer überwachten Übungsintervention während der NCRT untersucht, und keine der derzeit durchgeführten Studien umfasste Untersuchungen zu den zugrunde liegenden Wirkmechanismen.

Unseres Wissens gibt es nur eine RCT, die die Durchführbarkeit von Aerobic-Übungen vor jeder Strahlentherapiesitzung während einer begleitenden Radiochemotherapie untersucht (24). Diese kleine Studie an Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zeigte, dass Übungen vor der Strahlentherapie sicher und durchführbar waren.

Unser Ziel ist es, eine dreiarmige Pilot-RCT bei Patienten mit Rektum- oder Speiseröhrenkrebs durchzuführen und gleichzeitig Daten über die zugrunde liegenden Mechanismen zu sammeln, durch die Bewegung die Mikroumgebung des Tumors beeinflussen kann. Dieses Pilotprojekt untersucht die Machbarkeit von 1) AE + RT; eine Übungsintervention, die aus zwei Übungseinheiten pro Woche besteht, die moderate bis hohe Aerobic-Übungen (AE) und Widerstandsübungen (RE) kombinieren, die von einem speziell ausgebildeten First-Line-Physiotherapeuten überwacht werden, und einer Aerobic-Übungseinheit mit mittlerer Intensität zu Hause pro Woche, 2) ExPR; Übungsintervention im Krankenhaus, bestehend aus 30-minütigen aeroben Übungseinheiten mittlerer Intensität innerhalb einer Stunde vor jeder Strahlentherapiesitzung (fünf Mal pro Woche). Beide Interventionen sind in Bezug auf das wöchentliche Trainingsvolumen ähnlich. Gleichzeitig wird dieses Pilotprojekt vorläufige Daten zu Maßen der Variabilität der potenziellen Wirksamkeit von Übungen auf die Immunfunktion, Immuninfiltration und Vaskularisierung beider Übungsinterventionen sammeln. Zusätzlich werden wir die akute Immunantwort einer Trainingseinheit bei Patienten in der ExPR-Gruppe bewerten.

Das Wissen über die Machbarkeit und die vorläufigen Ergebnisse der zugrunde liegenden Mechanismen von Bewegungsprogrammen wird ein erster Schritt in Richtung einer verbesserten unterstützenden Behandlung von Patienten mit Rektum- und Speiseröhrenkrebs sein, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten. Wenn die vorläufigen Ergebnisse zu den zugrunde liegenden Mechanismen vielversprechend sind, streben wir an, einen Förderantrag zu schreiben, um in Zusammenarbeit mit anderen großen medizinischen Zentren (z. Erasmus MC, Amsterdam UMC), die sich auf die Auswirkungen von Bewegung auf Tumorreaktionen und zugrunde liegende Mechanismen konzentriert.