ExeNTrO：在新辅助放化疗期间锻炼以改善直肠癌和食管癌的结果 - 试点试验 (ExeNTrO)

来自随机对照试验 (RCT) 的有力证据表明，化疗或放疗期间的体育锻炼有益于身体健康、肌肉质量、肌肉力量、疲劳和与健康相关的生活质量 (HRQoL)。 此外，运动可以抵消与治疗相关的副作用，并有助于防止治疗调整，这可能会提高生存率。 迄今为止，大多数检查癌症治疗期间运动效果的随机对照试验都是在接受治愈性治疗的乳腺癌或前列腺癌患者中进行的。 由于治疗轨迹和副作用的差异，这些发现对其他类型癌症患者的普适性有限。 此外，由于缺乏对运动对临床结果影响的了解，例如，运动在临床癌症护理中的广泛实施受到阻碍。 肿瘤复发、进展和癌症特异性生存。 此外，将运动与临床结果联系起来的因果关系和潜在的生理和生物学机制在很大程度上是未知的。 这些知识对于了解运动作为癌症治疗不可或缺的一部分的潜力和局限性以及进一步优化运动干预措施至关重要。 临床前研究表明，运动可以直接影响肿瘤生长，并可作为抗癌治疗的增敏剂。 然而，尚不清楚这些结果是否可以转化为患者。

食管癌患者和部分直肠癌患者的标准治疗包括新辅助化放疗（NCRT），随后分别有6-12周或8-10周的手术切除等待期。 NCRT 可能会减小肿瘤大小，甚至诱导病理学完全缓解。 然而，这些患者群体在 NCRT 后的病理完全缓解率相对较低：直肠癌为 15-20%，食管癌为 30%。 部分直肠癌患者接受放疗（50 Gray 25分2 Gray）联合口服化疗卡培他滨5周。 食管癌患者的 NCRT 包括放疗（41.4 Gray，每周 5 天，23 次分次）以及静脉内化疗紫杉醇和卡铂，每周一次，持续 5 周。 除了 NCRT 的治疗价值外，它还可能导致严重的治疗相关副作用，包括腹泻、疲劳、血液学毒性和神经病变。 运动训练可以抵消疲劳、中性粒细胞减少症、神经病和胃肠道问题（例如胃肠道问题）等副作用。 恶心），同时改善身体健康和 HRQoL。 运动频率、强度、时间和类型可能会影响干预的效果。 例如，较高强度的有氧运动可能会带来更大的心血管益处，但可能会导致更多的胃肠道副作用。 因此，研究新辅助化放疗期间运动是否可行，以及运动频率、强度和时间是否会产生不同的效果具有重要意义。 因此，需要更多的知识来了解直肠癌或食管癌患者运动处方的可行性和有效性，以及运动对患者群体的潜在影响的稳健性。 改善这些患者群体的新辅助治疗可能会促成更多的器官挽救手术，并提高存活率。

运动训练影响临床和病理反应的潜在机制 除了体育锻炼对癌症患者的身体健康和 HRQoL 的公认影响外，临床前研究表明，运动训练可以直接影响肿瘤生长。 为了说明这一点，对啮齿动物的研究揭示了运动训练可以影响肿瘤生理学的一些可能机制，包括运动诱导的免疫反应，以及血管形成和肿瘤灌注的改变。 对小鼠的研究表明，运动诱发的免疫反应受到肾上腺素和细胞因子白细胞介素 6 (IL-6) 释放的刺激。 IL-6 和肾上腺素可以启动免疫反应，动员、激活和重新分配自然杀伤 (NK) 细胞。 这些过程已显示可刺激激活的 NK 细胞在肿瘤中的浸润并减少肿瘤生长。 其次，在小鼠模型中，运动训练显示可诱导肿瘤内血管系统“正常化”，减少缺氧，从而提高化疗和放疗效率。 这两种途径都可能有助于更快速的肿瘤消退。 由于动物模型和人类之间的差异，包括可行的运动水平、肿瘤特征、代谢率和潜在的合并症，尚不清楚这些结果是否可以直接转化为（女性）男性。

研究运动引起的肿瘤变化的机制途径的患者研究数量很少。 长期运动训练以及急性运动回合的特点是特定的生理反应会导致即时和慢性适应。 对患者新辅助化疗期间运动的探索性研究为运动可以调节多种宿主和肿瘤相关通路的假设提供了初步支持。 这些研究表明，运动会影响循环系统因素，例如血管内皮生长因子 (VEGF)、肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素 (IL) 和细胞内粘附分子 (ICAM)-1。 由于运动诱导循环系统抗炎细胞因子和血管生成因子的释放，有氧训练可能会改善患者的免疫激活。 事实上，研究免疫系统的研究表明，剧烈运动会诱导 NK 细胞的动员（并改善癌症患者的 NK 细胞细胞毒性。 此外，我们在 14 名乳腺癌或结肠癌患者中进行的 METRIC 试点试验的数据表明，与常规护理对照组相比，在化疗期间进行为期 9 周的运动干预可保留 NK 细胞功能（脱颗粒和细胞毒性），组间相差 10%。

据我们所知，只有两项临床试验研究了运动训练对肿瘤灌注和血管形成的影响。 在琼斯等人的研究中。在患有乳腺癌的女性中，由于具有病理完全反应的患者比例相对较高，因此只有有限的数据可用于灌注评估。 Florez Bedoya 等人的研究。胰腺癌患者的研究显示，与历史对照样本相比，接受运动干预的患者肿瘤中的血管数量增加、血管延长、开放血管和微血管密度增加。 直肠癌或食道癌患者在 NCRT 期间运动训练后评估血液中免疫激活的变化以及肿瘤内血管形成和免疫浸润的研究是不存在的。

运动可能影响直肠癌患者对 NCRT 的肿瘤反应的另一个潜在机制是改变的微生物组。 在 Radboudumc 的病理科，博士。 Boleij 和 Prof. dr. Nagtegaal 使用原位检测技术和疾病轨迹期间多个时间点的粪便收集检查与结直肠癌发展和疾病进展相关的粘膜和粪便微生物组。 通过改变微生物群并增加有益健康的肠道细菌数量，运动可能对微生物群产生积极影响。 深入了解 NCRT 期间运动干预后微生物组的变化可能会提供有关肿瘤微环境的有价值信息。 因此，在这项试点研究中，我们希望探索性地包括直肠癌患者的粪便收集。

除了多次运动训练后的效果外，临床前研究表明，一次运动的诱发效果可能已经干扰了癌症进展和治疗反应的潜在机制。 这种急性现象的潜在机制包括轻度热疗、增强肿瘤灌注、减少肿瘤缺氧和增强免疫动员。 即使在一次运动后，这些机制也可能会增强肿瘤的氧合作用和免疫力，这可能会在反复急性运动的累积效应的驱动下，导致放射治疗效果的提高。

健康参与者的一次剧烈运动会导致外周血淋巴细胞计数（包括 NK 细胞和 CD8+ T 细胞）大量短暂增加。 此外，一次剧烈运动可以使 NK 细胞的细胞毒性增加 50 - 100%。 淋巴细胞数量在运动后 1-2 小时恢复到运动前值以下，这可能反映了免疫细胞重新分布到外周组织，这可能有利于免疫监视。 结果表明，健康个体的剧烈运动会选择性地动员记忆 CD8+ T 细胞。 值得注意的是，Goedegebuure 等人。表明在治疗开始前富含循环 CD8+ 记忆 T 细胞的食管癌患者在 NCRT 后更有可能出现病理学完全缓解。 此外，肿瘤中高水平的 CD8+ 记忆 T 细胞浸润与食管癌和结直肠癌的良好预后相关。

除了免疫激活，临床前研究表明，剧烈运动可能会影响肿瘤灌注和缺氧。 如上所述，一些临床前研究报告了运动训练后更多的开放和灌注血管，导致更大和更均匀灌注的肿瘤区域。 缺氧的急剧减少可能会使肿瘤对放疗更加敏感。 此外，运动引起的人体体温过高可能会引起血管扩张，增加灌注并使肿瘤更容易被免疫细胞接受。 因此，将急性运动的免疫效应和灌注效应与放射治疗效果联系起来，揭示了急性运动作为放射增敏剂的可能性。 在放疗之前紧接进行锻炼可能有利于放疗反应。 事实证明，放疗前的锻炼对于非小细胞肺癌患者是可行且安全的。

先前的研究已经评估了在 NCRT 期间对直肠癌和食管癌患者进行运动干预的可行性和安全性。 这些研究报告了高依从率且没有与运动干预相关的不良事件，大多数报告的障碍是参与意愿和招募患者。 我们预见到与我们的多学科研究团队的密切合作（例如 临床研究人员、临床医生、受过专门训练的物理治疗师、肿瘤免疫学家、病理学家）以及将测量与常规临床实践保持一致将减少这些障碍。 这些先前的研究探讨了新辅助治疗期间运动干预对身体活动、健康、HRQoL 和术后并发症的影响。 此外，探索性研究发现，直肠癌和食管癌患者在 NCRT 期间进行锻炼可能会促进肿瘤消退。 然而，在直肠癌和食管癌患者中，只有一项随机对照试验调查了 NCRT 期间监督运动干预的可行性，目前进行的研究均未包括对潜在作用机制的调查。

据我们所知，只有一项随机对照试验评估了同步放化疗期间每次放疗前进行有氧运动的可行性 (24)。 这项针对局部晚期非小细胞肺癌患者的小型试验表明，放疗前锻炼是安全可行的。

我们的目标是在直肠癌或食道癌患者中开展一项三臂随机对照试验试验，同时收集有关运动影响肿瘤微环境的潜在机制的数据。 该试点将调查 1) AE + RT 的可行性；一项运动干预，包括每周两次结合中高强度有氧运动 (AE) 和阻力运动 (RE) 的运动，由一线受过专业教育的物理治疗师监督，以及每周一次在家进行的中等强度有氧运动， 2）进出口权；院内运动干预包括每次放疗前一小时内进行 30 分钟的中等强度有氧运动（每周五次）。 两种干预措施在每周运动量方面相似。 同时，该试点项目将收集关于运动对免疫功能、免疫浸润和两种运动干预血管形成的潜在功效的可变性测量的初步数据。 此外，我们将评估 ExPR 组患者一次锻炼的急性免疫反应。

了解运动方案的潜在机制的可行性和初步结果将是改善接受新辅助放化疗的直肠癌和食管癌患者支持治疗的第一步。 如果潜在机制的初步结果很有希望，我们的目标是编写一份拨款申请，与其他大型医疗中心（例如， Erasmus MC, Amsterdam UMC)，专注于运动对肿瘤反应和潜在机制的影响。