Savolitinib Plus Docetaxel jako 2L v EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-divoký typ NSCLC s nadměrnou expresí MET

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
3. Žena nebo muži jsou v době podpisu ICF ≥ 18 let.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-divoký typ NSCLC.

5. Podstoupil pouze systémovou léčbu první linie necíleného pokročilého NSCLC.

   • Předchozí léčba inhibitory MET není povolena.
   • Nejméně 28 dní od posledního ošetření.

6. Nadměrná exprese MET podle stanovení IHC na nádorové tkáni.

   • Nadměrná exprese MET prostřednictvím IHC, 3+ u ≥50 % nádorových buněk
   • Místní výsledky IHC jsou přijatelné.
7. Stav výkonnosti WHO nebo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů před výchozí hodnotou nebo dnem první dávky a minimální očekávaná délka života 12 týdnů.
8. Alespoň 1 léze, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a je vhodná pro přesná opakovaná měření.

9. Přiměřená hematologická funkce definovaná jako:

   • Hemoglobin ≥9 g/dl (žádná transfuze v posledních 2 týdnech).
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×10^9/l.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (žádná transfuze v posledních 10 dnech)

10. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) s celkovým bilirubinem (TBL) ≤ ULN
    • NEBO TBL >ULN až ≤1,5x ULN s ALT a AST ≤ ULN, alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5x ULN
11. Adekvátní renální funkce definovaná jako sérový kreatinin <1,5násobek ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace ≥50 ml/min, jak bylo hodnoceno pomocí standardní metodiky ve vyšetřujícím centru (např. Cockcroft-Gault, Modifikace diety u onemocnění ledvin nebo chronického onemocnění Vzorce pro spolupráci při epidemiologii onemocnění ledvin, clearance kyseliny ethylendiamintetraoctové nebo 24hodinový sběr moči). Potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN.

12. Adekvátní koagulační parametry, definované jako:

    -International Normalization Ratio (INR) <1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas <1,5 x ULN, pokud pacienti nedostávají terapeutická antikoagulační léčba, která tyto parametry ovlivňuje.

13. Pacienti se známým nádorovým trombem nebo hlubokou žilní trombózou jsou způsobilí, pokud jsou klinicky stabilní na nízkomolekulárním heparinu (LMWH) po dobu ≥ 2 týdnů.
14. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
15. Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.

16. Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz o potenciálu, že nemohou otěhotnět, a to splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

    Postmenopauza je definována jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních terapií; ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro zařízení; nebo ženy s dokumentací nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií.

17. Mužští pacienti s partnerkou ve fertilním věku by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci během studie a po dobu 6 měsíců po vysazení studovaného léku. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Podle posouzení zkoušejícího aktivní gastrointestinální onemocnění nebo jiný stav, který bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním perorální terapie (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem stupně ≥2 a malabsorpční syndrom).

2. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců:

   • Nestabilní angina pectoris
   • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] ≥2. stupeň)
   • Akutní infarkt myokardu
   • Mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat
3. Nekontrolovaná hypertenze (TK ≥150/95 mmHg navzdory lékařské terapii).
4. Střední klidový správný QT interval (QTcF) > 470 ms pro ženy a > 450 ms pro muže na screeningu získaném ze 3 elektrokardiogramů (EKG) nebo faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTcF, jako je chronická hypokalémie, kterou nelze korigovat doplňky, vrozená nebo familiární syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná medikace, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsade de Pointes.
5. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 msec.
6. Závažný základní zdravotní stav v době léčby, který by narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu.
7. Široká pole radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) podávaná < 28 dní nebo omezené pole záření pro paliaci < 7 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavila z vedlejších účinků takové terapie.
8. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studie léku nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání.
9. Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně transplantace ledvin, aktivní krvácivé diatézy nebo nekontrolované hypertenze, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu .

10. Aktivní hepatitida B (HBV) (pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]) nebo hepatitida C (HCV). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV nebo HCV jsou způsobilí, pokud:

    • Negativní na HBsAg a pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] popř
    • Pozitivní na HBsAg, ale po dobu > 6 měsíců měli normální hladiny transamináz a HBV DNA mezi 0 až 2 000 IU/ml (stav neaktivního nosiče) a byli ochotni zahájit a udržovat antivirovou léčbu alespoň po dobu trvání studie.
    • Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV musí mít měsíční monitorování ALT a HBV DNA
    • Hladiny HBV DNA >2000 IU/ml, ale na profylaktické antivirové léčbě po dobu posledních 3 měsíců a během studie bude antivirová léčba pokračovat.
    • Pacienti s pozitivní HCV protilátkou jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu.
11. Přítomnost jiných aktivních rakovin nebo historie léčby invazivní rakoviny během posledních 5 let. Pacienti s rakovinou stadia I, kteří podstoupili definitivní lokální léčbu alespoň před 3 lety a u nichž se předpokládá, že se recidiva nepravděpodobně objeví, jsou způsobilí. Všichni pacienti s dříve léčeným in situ karcinomem (tj. neinvazivním) jsou vhodní, stejně jako pacienti s anamnézou nemelanomového karcinomu kůže.
12. Nevyřešené toxicity z jakékoli předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 v době zahájení studijní léčby/randomizace s výjimkou alopecie.
13. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní intervence. Subjekty s leptomeningeálními metastázami nejsou vhodné.
14. V anamnéze ILD/pneumonitida, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
15. Známá závažná aktivní infekce včetně, ale bez omezení, tuberkulózy nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní 1/2 protilátky proti viru lidské imunodeficience).

16. Anamnéza jaterní cirhózy jakéhokoli původu a klinického stádia; nebo anamnéza jiného závažného onemocnění jater nebo chronického onemocnění s relevantním postižením jater, s normálními LFT nebo bez nich, jako je např

    • Hemochromatóza
    • Nedostatek alfa-1 antitrypsinu
    • Autoimunitní hepatitida (AIH)
    • Primární sklerotizující cholangitida (PSC)
    • Primární biliární cirhóza (PBC)
    • Biopsií potvrzená nealkoholická steatohepatitida (NASH) s pokročilou fibrózou
    • Biopsií potvrzená alkoholická steatohepatitida s pokročilou fibrózou
    • Wilsonova nemoc
    • Hepatocelulární karcinom
17. Známé kontraindikace podávání docetaxelu.
18. Známá přecitlivělost na aktivní nebo neaktivní pomocné látky docetaxelu nebo savolitinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou.
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
20. Pacienti s předchozí anamnézou Stevens Johnsonova syndromu (SJS) a závažnou kožní toxicitou.
21. Předchozí expozice inhibitorům HGF/MET, např. foretinib, krizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, kapmatinib, tepotinib atd.
22. Pacienti, kteří v současné době užívají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky hodnocené léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4, silnými inhibitory CYP1A2, do 2 týdnů od první dávky studijní léčby budou vyloučeni. Po celou dobu studie nejsou povoleny bylinné přípravky/léky. Tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku (tři týdny u třezalky tečkované). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout se současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4 během studie a po dobu 3 měsíců při poslední dávce (podrobný popis v příloze G).
23. Účast v jiné klinické studii se studijní intervenční medikací podávanou během pěti poločasů rozpadu sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je větší, nebo zkušebním léčivým prostředkem podávaným v posledních 30 dnech před randomizací/první dávkou studijní intervence nebo souběžným zařazením do jiné studie klinická studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
24. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
25. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
26. Pouze pro ženy-V současné době kojím.
27. Předchozí zápisy do této studie.
28. Bez občanské způsobilosti nebo s omezenou občanskou způsobilostí.
29. Jakékoli další důvody, které posoudil vedoucí výzkumný pracovník, aby zabránily subjektu v účasti na této studii.