Savolitinibe Mais Docetaxel como 2L em EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-wildtype NSCLC com superexpressão de MET

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Fornecimento de ICF assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo obrigatório, amostragem e análises.
3. Mulheres ou homens com idade ≥18 anos no momento da assinatura do ICF.
4. Histologicamente ou citologicamente confirmado EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m de tipo selvagem localmente avançado ou metastático.

5. Recebeu apenas tratamento sistêmico de primeira linha de NSCLC avançado não direcionado.

   • A terapia prévia com inibidores de MET não é permitida.
   • Pelo menos 28 dias desde o último tratamento.

6. Superexpressão de MET conforme determinado IHC no tecido tumoral.

   • Superexpressão de MET por IHC, 3+ em ≥50% das células tumorais
   • Os resultados locais de IHC são aceitáveis.
7. Status de desempenho da OMS ou do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores à linha de base ou dia da primeira dosagem e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas.
8. Pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e é adequada para medições repetidas precisas.

9. Função hematológica adequada definida como:

   • Hemoglobina ≥9 g/dL (sem transfusão nas últimas 2 semanas).
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×10^9/L.
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem transfusão nos últimos 10 dias)

10. Função hepática adequada definida como:

    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x o limite superior do normal (LSN) com bilirrubina total (TBL) ≤ LSN
    • OU TBL >LSN para ≤1,5x LSN com ALT e AST ≤ LSN, fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5x LSN
11. Função renal adequada definida como uma creatinina sérica <1,5 vezes o LSN institucional OU uma taxa de filtração glomerular ≥50 mL/min, conforme avaliado usando a metodologia padrão no centro de investigação (por exemplo, Cockcroft-Gault, Modificação da Dieta em Doença Renal ou Doença Crônica Epidemiologia da Doença Renal Fórmulas de Colaboração, depuração do ácido etilenodiaminotetracético ou coleta de urina de 24 horas). A confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.

12. Parâmetros de coagulação adequados, definidos como:

    -International Normalization Ratio (INR) <1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada <1,5 x LSN, a menos que os pacientes estejam recebendo anticoagulantes terapêuticos que afetem esses parâmetros.

13. Pacientes com trombo tumoral conhecido ou trombose venosa profunda são elegíveis se clinicamente estáveis ​​com heparina de baixo peso molecular (HBPM) por ≥2 semanas.
14. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
15. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

16. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar medidas contraceptivas altamente eficazes, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

    A pós-menopausa é definida como com idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos; mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição; ou mulheres com documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral.

17. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e por 6 meses após a descontinuação do medicamento em estudo. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. A julgar pelo investigador, doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia Grau ≥2 e síndrome de má absorção).

2. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

   • Angina de peito instável
   • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] ≥Grau 2)
   • Infarto agudo do miocárdio
   • AVC ou ataque isquêmico transitório
3. Hipertensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica).
4. Média do intervalo QT correto em repouso (QTcF) > 470 ms para mulheres e > 450 ms para homens na triagem obtida de 3 eletrocardiogramas (ECGs) ou fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do QTcF, como hipocalemia crônica não corrigível com suplementos, congênita ou familiar síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.
5. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia de eletrocardiogramas (ECGs) em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR >250 ms.
6. Condição médica subjacente grave no momento do tratamento que prejudicaria a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.
7. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrado ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
8. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do medicamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Nenhuma espera é necessária após a colocação de port-a-cath.
9. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo transplante renal, diáteses hemorrágicas ativas ou hipertensão não controlada, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo .

10. Hepatite B ativa (HBV) (resultado positivo de antígeno de superfície de HBV [HBsAg]) ou hepatite C (HCV). Pacientes com infecção por HBV ou HCV passada ou resolvida são elegíveis se:

    • Negativo para HBsAg e positivo para anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] ou
    • Positivo para HBsAg, mas há mais de 6 meses com transaminases normais e níveis de DNA do VHB entre 0 a 2.000 UI/mL (estado de portador inativo) e disposto a iniciar e manter tratamento antiviral pelo menos durante o estudo.
    • Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida devem ter monitoramento mensal de ALT e DNA de HBV
    • Níveis de DNA do VHB >2.000 UI/mL, mas em tratamento antiviral profilático nos últimos 3 meses e manterá o tratamento antiviral durante o estudo.
    • Os pacientes com anticorpos anti-HCV positivos são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico do HCV.
11. Presença de outros cânceres ativos ou histórico de tratamento para câncer invasivo nos últimos 5 anos. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo pelo menos 3 anos antes e são considerados improváveis ​​de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (ou seja, não invasivo) são elegíveis, assim como pacientes com história de câncer de pele não melanoma.
12. Toxicidades não resolvidas de qualquer terapia anterior superior ao Grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento/randomização do estudo, com exceção da alopecia.
13. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e não necessitem de esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início da intervenção do estudo. Indivíduos com metástases leptomeníngeas não são elegíveis.
14. Histórico médico anterior de DPI/pneumonite, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
15. Infecção ativa grave conhecida, incluindo, entre outros, tuberculose ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos 1/2 positivos para o vírus da imunodeficiência humana).

16. História de cirrose hepática de qualquer origem e estágio clínico; ou história de outra doença hepática grave ou doença crônica com envolvimento hepático relevante, com ou sem testes da função hepática normais, como

    • hemocromatose
    • Deficiência de alfa-1 antitripsina
    • Hepatite autoimune (HAI)
    • Colangite esclerosante primária (PSC)
    • Cirrose biliar primária (CBP)
    • Esteato-hepatite não alcoólica (NASH) confirmada por biópsia com fibrose avançada
    • Biópsia - Esteato-hepatite alcoólica confirmada com fibrose avançada
    • doença de Wilson
    • Carcinoma hepatocelular
17. Contra-indicações conhecidas à administração de docetaxel.
18. Hipersensibilidade conhecida aos excipientes ativos ou inativos de docetaxel ou savolitinibe ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante.
19. Mulheres que estão grávidas ou amamentando.
20. Pacientes com história médica prévia de síndrome de Stevens Johnson (SSJ) e toxicidade cutânea grave.
21. Exposição prévia a inibidores de HGF/MET, por exemplo, foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, etc.
22. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do CYP3A4, fortes inibidores do CYP1A2, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo serão excluídos. Preparações/medicamentos à base de ervas não são permitidos durante o estudo. Esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto e ginseng. Os pacientes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (três semanas para a erva de São João). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos fitoterápicos e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4 durante o estudo e por 3 meses após a ingestão da última dose (descrição detalhada no Apêndice G).
23. Participação em outro estudo clínico com um medicamento intervencionista do estudo administrado dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior ou dispositivo medicinal experimental administrado nos últimos 30 dias antes da randomização/primeira dose da intervenção do estudo ou inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
24. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
25. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
26. Apenas para mulheres-Atualmente amamentando.
27. Inscrições anteriores no presente estudo.
28. Sem capacidade civil ou com capacidade civil restrita.
29. Quaisquer outras razões julgadas pelo investigador principal para impedir o sujeito de participar deste estudo.