Savolitinib plus Docetaxel als 2 l bei EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-Wildtyp-NSCLC mit MET-Überexpression

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten, schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
3. Frauen oder Männer sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-Wildtyp-NSCLC.

5. Hat nur eine systemische Erstlinienbehandlung von nicht zielgerichtetem fortgeschrittenem NSCLC erhalten.

   • Eine vorherige MET-Hemmer-Therapie ist nicht erlaubt.
   • Mindestens 28 Tage seit der letzten Behandlung.

6. MET-Überexpression als IHC auf Tumorgewebe bestimmt.

   • MET-Überexpression durch IHC, 3+ in ≥50 % der Tumorzellen
   • Lokale IHC-Ergebnisse sind akzeptabel.
7. Leistungsstatus der WHO oder der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Ausgangswert oder dem Tag der ersten Dosis und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
8. Mindestens 1 Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann und für die sie geeignet ist genaue Wiederholungsmessungen.

9. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

   • Hämoglobin ≥9 g/dl (keine Transfusion in den letzten 2 Wochen).
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10^9/L.
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (keine Transfusion in den letzten 10 Tagen)

10. Angemessene Leberfunktion definiert als:

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x die obere Normgrenze (ULN) mit Gesamtbilirubin (TBL) ≤ ULN
    • ODER TBL > ULN bis ≤ 1,5 x ULN mit ALT und AST ≤ ULN, alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN
11. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin <1,5-mal die institutionelle ULN ODER eine glomeruläre Filtrationsrate ≥50 ml/min, wie anhand der Standardmethode im Untersuchungszentrum (z. B. Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease or Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formulae, Ethylendiamintetraessigsäure-Clearance oder 24-Stunden-Urinsammlung). Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.

12. Angemessene Gerinnungsparameter, definiert als:

    -International Normalization Ratio (INR) < 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit < 1,5 x ULN, es sei denn, die Patienten erhalten eine therapeutische Antikoagulation, die diese Parameter beeinflusst.

13. Patienten mit bekanntem Tumorthrombus oder tiefer Venenthrombose sind geeignet, wenn sie ≥ 2 Wochen lang auf niedermolekularem Heparin (LMWH) klinisch stabil sind.
14. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
15. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

16. Frauen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, sollten nicht stillen und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen:

    Postmenopausal ist definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen; Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen; oder Frauen mit Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie.

17. Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden. Die Patienten sollten vom Beginn der Behandlung bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung auf Samenspenden verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Nach Einschätzung des Prüfarztes eine aktive Magen-Darm-Erkrankung oder ein anderer Zustand, der die Resorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie signifikant beeinträchtigt (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥2 und Malabsorptionssyndrom).

2. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Instabile Angina pectoris
   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] ≥Grad 2)
   • Akuter Myokardinfarkt
   • Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke
3. Unkontrollierter Bluthochdruck (BD ≥150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie).
4. Mittleres korrektes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer beim Screening, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) oder Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung erhöhen können, wie z Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod in der Familienanamnese unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsade de Pointes verursacht.
5. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs), z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms.
6. Schwerwiegender zugrunde liegender medizinischer Zustand zum Zeitpunkt der Behandlung, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.
7. Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89), die ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation verabreicht wurde oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt hat.
8. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich.
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes jeder Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Nierentransplantation, aktive Blutungsdiathesen oder unkontrollierter Bluthochdruck, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden .

10. Aktive Hepatitis B (HBV) (positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) oder Hepatitis C (HCV). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV- oder HCV-Infektion kommen infrage, wenn:

    • Negativ für HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper [anti-HBc] oder
    • Positiv für HBsAg, aber seit > 6 Monaten normale Transaminasen und HBV-DNA-Spiegel zwischen 0 und 2000 IE / ml (inaktiver Trägerzustand) und bereit, eine antivirale Behandlung zu beginnen und mindestens für die Dauer der Studie aufrechtzuerhalten.
    • Bei Patienten mit einer abgelaufenen oder abgeklungenen HBV-Infektion müssen monatlich ALT- und HBV-DNA überwacht werden
    • HBV-DNA-Spiegel > 2000 IE / ml, aber in den letzten 3 Monaten unter prophylaktischer antiviraler Behandlung und Aufrechterhaltung der antiviralen Behandlung während der Studie.
    • Patienten mit positivem HCV-Antikörper sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-Ribonukleinsäure negativ ist.
11. Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten oder Behandlung von invasivem Krebs in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit Krebs im Stadium I, die mindestens 3 Jahre zuvor eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom (dh nicht-invasiv) kommen in Frage, ebenso wie Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.
12. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung/Randomisierung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren, mit Ausnahme von Alopezie.
13. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind nicht geeignet.
14. Frühere Anamnese von ILD/Pneumonitis, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
15. Bekannte schwerwiegende aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose oder humanes Immunschwächevirus (positive Human Immunodeficiency Virus 1/2-Antikörper).

16. Vorgeschichte einer Leberzirrhose jeglichen Ursprungs und klinischen Stadiums; oder Vorgeschichte einer anderen schweren Lebererkrankung oder chronischen Erkrankung mit relevanter Leberbeteiligung, mit oder ohne normale LFTs, wie z

    • Hämochromatose
    • Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
    • Autoimmunhepatitis (AIH)
    • Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
    • Primär biliäre Zirrhose (PBC)
    • Durch Biopsie bestätigte nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) mit fortgeschrittener Fibrose
    • Durch Biopsie bestätigte alkoholische Steatohepatitis mit fortgeschrittener Fibrose
    • Morbus Wilson
    • Hepatozelluläres Karzinom
17. Bekannte Kontraindikationen für die Verabreichung von Docetaxel.
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die aktiven oder inaktiven Hilfsstoffe von Docetaxel oder Savolitinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse.
19. Frauen, die entweder schwanger sind oder stillen.
20. Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) in der Vorgeschichte und schwerer Hauttoxizität.
21. Vorherige Exposition gegenüber HGF/MET-Hemmern, z. B. Foretinib, Crizotinib, Cabozantinib, Merestinib, Onartuzumab, Capmatinib, Tepotinib usw.
22. Patienten, die derzeit innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder die die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht beenden können), die als starke Induktoren von CYP3A4, starke Inhibitoren von CYP1A2 bekannt sind, werden ausgeschlossen. Pflanzliche Präparate/Medikamente sind während der gesamten Studie nicht erlaubt. Diese pflanzlichen Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Patienten sollten diese pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (drei Wochen für Johanniskraut) absetzen. Alle Patienten müssen versuchen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosiseinnahme die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden (detaillierte Beschreibung in Anhang G).
23. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem studieninterventionellen Medikament, das innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monate verabreicht wird, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist, oder Prüfpräparat, das in den letzten 30 Tagen vor der Randomisierung/ersten Dosis der Studienintervention verabreicht wurde, oder gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
24. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
25. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
26. Nur für stillende Frauen.
27. Frühere Einschreibungen in die vorliegende Studie.
28. Nicht geschäftsfähig oder mit eingeschränkter Geschäftsfähigkeit.
29. Alle anderen Gründe, die vom leitenden Prüfarzt beurteilt werden, um den Probanden an der Teilnahme an dieser Studie zu hindern.