沃利替尼加多西紫杉醇作为 2L 用于 MET 过表达的 EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-野生型 NSCLC

纳入标准：

1. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。
2. 在任何强制性研究特定程序、取样和分析之前提供已签名并注明日期的书面 ICF。
3. 签署 ICF 时年满 18 岁的女性或男性。
4. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性 EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-野生型 NSCLC。

5. 仅接受过非靶向晚期 NSCLC 的一线全身治疗。

   • 不允许先前的 MET 抑制剂治疗。
   • 距上次治疗至少 28 天。

6. 肿瘤组织上的 IHC 确定的 MET 过表达。

   • IHC 检测 MET 过表达，≥50% 的肿瘤细胞为 3+
   • 当地 IHC 结果是可以接受的。
7. WHO 或东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1，在基线前或首次给药前 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周。
8. 至少有 1 个病灶在基线时可以通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米）并且适用于准确的重复测量。

9. 足够的血液学功能定义为：

   • 血红蛋白≥9 g/dL（过去 2 周内未输血）。
   • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L。
   • 血小板计数≥100,000/μL（近10天未输血）

10. 足够的肝功能定义为：

    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤2.5 x 正常值上限 (ULN) 且总胆红素 (TBL) ≤ ULN
    • 或 TBL >ULN 至 ≤1.5x ULN，且 ALT 和 AST ≤ ULN，碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5x ULN
11. 足够的肾功能定义为血清肌酐 < 机构 ULN 的 1.5 倍或肾小球滤过率 ≥ 50 mL/min，在研究中心使用标准方法进行评估（例如，Cockcroft-Gault，肾脏疾病或慢性病饮食调整肾病流行病学协作公式，乙二胺四乙酸清除率或 24 小时尿液收集）。 仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率。

12. 适当的凝血参数，定义为：

    - 国际标准化比率 (INR) <1.5 和活化部分凝血活酶时间 <1.5 x ULN，除非患者正在接受影响这些参数的治疗性抗凝治疗。

13. 如果低分子肝素 (LMWH) 临床稳定 ≥ 2 周，已知肿瘤血栓或深静脉血栓形成的患者符合条件。
14. 吞咽和保留口服药物的能力。
15. 愿意并有能力遵守研究和后续程序。

16. 有生育能力的女性应该愿意使用高效的避孕措施，不应母乳喂养，并且如果有生育能力，则必须进行阴性妊娠试验，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明没有生育能力：

    绝经后定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月；如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且 LH 和 FSH 水平处于该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后；或有通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术进行不可逆手术绝育的文件的妇女。

17. 有育龄女性伴侣的男性患者应愿意在研究期间和停用研究药物后的 6 个月内使用屏障避孕。 从给药开始到停止研究治疗后 6 个月，患者应避免捐献精子。

排除标准：

1. 根据研究者的判断，活动性胃肠道疾病或其他会显着干扰口服治疗的吸收、分布、代谢或排泄的病症（例如，溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、≥2 级腹泻和吸收不良综合征）。

2. 当前或最近 6 个月内患有以下任何心脏病：

   • 不稳定型心绞痛
   • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] ≥ 2 级）
   • 急性心肌梗塞
   • 中风或短暂性脑缺血发作
3. 不受控制的高血压（尽管接受了药物治疗，血压仍≥150/95 mmHg）。
4. 从 3 次心电图 (ECG) 或可能增加 QTcF 延长风险的因素（如补充剂无法纠正的慢性低钾血症、先天性或家族性）中获得的筛查中，女性平均静息正确 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒，男性 >450 毫秒长 QT 综合征，或一级亲属有 40 岁以下不明原因猝死的家族史，或任何已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药。
5. 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如 完全性左束支传导阻滞，Ⅲ度心脏传导阻滞，Ⅱ度心脏传导阻滞，PR间期>250毫秒。
6. 治疗时存在严重的基础疾病，会损害患者接受方案治疗的能力。
7. 宽场放疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）在开始研究药物前 ≤ 28 天或有限场放疗进行姑息治疗 ≤ 7 天，或尚未从此类治疗的副作用中恢复。
8. 大型外科手术≤开始研究药物的 28 天或小型外科手术≤7 天。 导管放置后无需等待。
9. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括肾移植、活动性出血体质或不受控制的高血压，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性.

10. 活动性乙型肝炎 (HBV)（HBV 表面抗原 [HBsAg] 结果阳性）或丙型肝炎 (HCV)。 过去或已解决的 HBV 或 HCV 感染的患者符合条件，如果：

    • HBsAg 阴性和乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 阳性或
    • HBsAg 阳性，但转氨酶和 HBV DNA 水平在 0 至 2000 IU/mL 之间（非活动携带者状态）超过 6 个月，并且愿意至少在研究期间开始和维持抗病毒治疗。
    • 过去或已解决 HBV 感染的患者必须每月监测 ALT 和 HBV DNA
    • HBV DNA 水平 >2000 IU/mL，但在过去 3 个月内接受预防性抗病毒治疗，并将在研究期间维持抗病毒治疗。
    • 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。
11. 在过去 5 年内存在其他活动性癌症或浸润性癌症的治疗史。 至少 3 年前接受过明确的局部治疗并且被认为不太可能复发的 I 期癌症患者符合条件。 所有先前接受过治疗的原位癌（即非浸润性）患者都符合条件，有非黑色素瘤皮肤癌病史的患者也符合条件。
12. 在开始研究治疗/随机化时，任何先前治疗的未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级，脱发除外。
13. 脊髓压迫或脑转移，除非在研究干预开始前至少 2 周无症状、稳定且不需要类固醇。 有软脑膜转移的受试者不符合资格。
14. ILD/肺炎、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据。
15. 已知的严重活动性感染，包括但不限于肺结核或人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒 1/2 抗体阳性）。

16. 任何来源和临床分期的肝硬化病史；或其他严重肝病或慢性疾病的病史，伴有或不伴有正常的 LFT，例如

    • 血色素沉着症
    • Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症
    • 自身免疫性肝炎（AIH）
    • 原发性硬化性胆管炎 (PSC)
    • 原发性胆汁性肝硬化 (PBC)
    • 活检证实的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 伴晚期纤维化
    • 活检证实酒精性脂肪性肝炎伴晚期纤维化
    • 威尔逊病
    • 肝细胞癌
17. 多西紫杉醇给药的已知禁忌症。
18. 已知对多西紫杉醇或沃利替尼的活性或非活性赋形剂或具有相似化学结构或类别的药物过敏。
19. 怀孕或哺乳的妇女。
20. 既往有史蒂文斯约翰逊综合征 (SJS) 病史和严重皮肤毒性的患者。
21. 先前接触过 HGF/MET 抑制剂，例如 foretinib、crizotinib、cabozantinib、merestinib、onartuzumab、capmatinib、tepotinib 等。
22. 目前正在接受（或在接受研究治疗的第一剂之前无法停止使用）已知为 CYP3A4 强诱导剂、CYP1A2 强抑制剂的药物或草药补充剂的患者，在研究治疗的第一剂给药后 2 周内将被排除在外。 在整个研究过程中不允许使用草药制剂/药物。 这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。 患者应在研究药物首次给药前 7 天（圣约翰草为 3 周）停止使用这些草药。 在研究期间和最后一次剂量摄入后的 3 个月内，所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物（详见附录 G）。
23. 参与另一项临床研究，并在化合物的五个半衰期或 3 个月内服用研究干预药物，以较长者为准，或在随机化/第一剂研究干预前的最后 30 天内服用研究性医疗器械，或同时参加另一项研究临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
24. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
25. 如果参与者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断参与者不应参加研究。
26. 仅限女性 - 目前正在哺乳。
27. 本研究中的先前注册。
28. 无民事行为能力或者限制民事行为能力。
29. 任何其他由主要研究者判断的阻止受试者参与本研究的原因。