Саволитиниб плюс доцетаксел в виде 2 л при EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-NSCLC дикого типа с гиперэкспрессией MET

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
2. Предоставление подписанной и датированной письменной МКФ до проведения любых обязательных специальных процедур исследования, отбора проб и анализов.
3. Женщины или мужчины в возрасте ≥18 лет на момент подписания МКФ.
4. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-NSCLC дикого типа.

5. Получал только системное лечение первой линии нецелевого распространенного НМРЛ.

   • Предварительная терапия ингибиторами МЕТ не допускается.
   • Не менее 28 дней с момента последней обработки.

6. Сверхэкспрессия МЕТ, определенная IHC на опухолевой ткани.

   • Сверхэкспрессия МЕТ с помощью IHC, 3+ в ≥50% опухолевых клеток
   • Результаты местного ИГХ приемлемы.
7. Статус эффективности ВОЗ или Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями до исходного уровня или дня первого дозирования и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
8. По крайней мере 1 поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и подходит для точные повторные измерения.

9. Адекватная гематологическая функция определяется как:

   • Гемоглобин ≥9 г/дл (без переливаний за последние 2 недели).
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л.
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливаний за последние 10 дней)

10. Адекватная функция печени определяется как:

    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) с общим билирубином (ОБЛ) ≤ ВГН
    • ИЛИ TBL от >ВГН до ≤1,5x ВГН с АЛТ и АСТ ≤ ВГН, щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5x ВГН
11. Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке <1,5 раза выше ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации ≥50 мл/мин, по оценке с использованием стандартной методологии в исследовательском центре (например, Кокрофт-Голт, Модификация диеты при заболеваниях почек или хронических заболеваниях). Формулы сотрудничества по эпидемиологии заболеваний почек, клиренс этилендиаминтетрауксусной кислоты или сбор мочи за 24 часа). Подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.

12. Адекватные параметры коагуляции, определяемые как:

    -Международный коэффициент нормализации (МНО) <1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время <1,5 x ВГН, если только пациенты не получают терапевтические антикоагулянты, которые влияют на эти параметры.

13. Пациенты с известным опухолевым тромбом или тромбозом глубоких вен имеют право на участие, если они клинически стабильны на низкомолекулярном гепарине (НМГ) в течение ≥2 недель.
14. Способность глотать и удерживать пероральные лекарства.
15. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

16. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

    Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов; женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения; или женщины с документально подтвержденной необратимой хирургической стерилизацией путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии.

17. Пациенты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Пациентам следует воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до истечения 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. По мнению исследователя, активное заболевание желудочно-кишечного тракта или другое состояние, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению пероральной терапии (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥2 степени и синдром мальабсорбции).

2. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

   • Нестабильная стенокардия
   • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] ≥2 степени)
   • Острый инфаркт миокарда
   • Инсульт или транзиторная ишемическая атака
3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию).
4. Средний правильный интервал QT в покое (QTcF) >470 мс для женщин и >450 мс для мужчин при скрининге, полученном на основании 3 электрокардиограмм (ЭКГ) или факторов, которые могут увеличить риск удлинения QTcF, таких как хроническая гипокалиемия, не поддающаяся коррекции добавками, врожденная или семейная синдром удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет в семейном анамнезе у ближайших родственников или любые сопутствующие лекарственные препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.
5. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс.
6. Серьезное основное заболевание во время лечения, которое может ухудшить способность пациента получать лечение по протоколу.
7. Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89), назначаемая за ≤28 дней, или ограниченная радиация для паллиативной терапии за ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправившаяся от побочных эффектов такой терапии.
8. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки катетера не требуется ожидания.
9. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая трансплантацию почки, активный геморрагический диатез или неконтролируемую артериальную гипертензию, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола. .

10. Активный гепатит B (HBV) (положительный результат на поверхностный антиген HBV [HBsAg]) или гепатит C (HCV). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ или ВГС имеют право на участие, если:

    • Отрицательный на HBsAg и положительный на ядерное антитело гепатита В [анти-HBc] или
    • Положительный результат на HBsAg, но в течение более 6 месяцев у них были нормальные уровни трансаминаз и ДНК ВГВ от 0 до 2000 МЕ/мл (состояние неактивного носительства), и они готовы начать и продолжать противовирусное лечение, по крайней мере, в течение всего периода исследования.
    • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ должны ежемесячно контролировать уровень АЛТ и ДНК ВГВ.
    • Уровни ДНК HBV > 2000 МЕ/мл, но при профилактическом противовирусном лечении в течение последних 3 месяцев и будут продолжать противовирусное лечение во время исследования.
    • Пациенты с положительными антителами к ВГС подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту ВГС.
11. Наличие других активных видов рака или лечение инвазивного рака в анамнезе в течение последних 5 лет. Пациенты со стадией рака I, получившие окончательное местное лечение не менее 3 лет назад и считающиеся маловероятными рецидивами, имеют право на участие. Все пациенты с ранее леченной карциномой in situ (т. е. неинвазивной) имеют право на участие, как и пациенты с немеланомным раком кожи в анамнезе.
12. Неустраненная токсичность от любой предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения/рандомизации, за исключением алопеции.
13. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного, стабильного состояния и отсутствия потребности в стероидах в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого вмешательства. Субъекты с лептоменингеальными метастазами не подходят.
14. Наличие в анамнезе ИЗЛ/пневмонита, лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
15. Известная серьезная активная инфекция, включая, помимо прочего, туберкулез или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека 1/2).

16. Цирроз печени любого происхождения и клинической стадии в анамнезе; или наличие в анамнезе другого серьезного заболевания печени или хронического заболевания с соответствующим поражением печени, с нормальными показателями функции печени или без них, такими как

    • гемохроматоз
    • Дефицит альфа-1-антитрипсина
    • Аутоиммунный гепатит (АИГ)
    • Первичный склерозирующий холангит (ПСХ)
    • Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)
    • Подтвержденный биопсией неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с выраженным фиброзом
    • Подтвержденный биопсией алкогольный стеатогепатит с развитым фиброзом
    • болезнь Вильсона
    • Гепатоцеллюлярная карцинома
17. Известные противопоказания к применению доцетаксела.
18. Известная гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам доцетаксела или саволитиниба или к препаратам аналогичной химической структуры или класса.
19. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
20. Пациенты с предшествующим анамнезом синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и серьезной кожной токсичностью.
21. Предшествующее воздействие ингибиторов HGF/MET, например, форетиниба, кризотиниба, кабозантиниба, мерестиниба, онартузумаба, капматиниба, тепотиниба и т. д.
22. Пациенты, принимающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, которые, как известно, являются сильными индукторами CYP3A4, сильными ингибиторами CYP1A2, в течение 2 недель после приема первой дозы исследуемого препарата, будут исключены. Растительные препараты/лекарства не допускаются на протяжении всего исследования. Эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Пациенты должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (за три недели для зверобоя). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индуцирующими эффектами на CYP3A4 во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы (подробное описание в Приложении G).
23. Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого интервенционного препарата в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше, или исследуемого лекарственного средства, вводимого в течение последних 30 дней до рандомизации/первой дозы исследуемого вмешательства или одновременного включения в другое исследование. клиническое исследование, если оно не является обсервационным (неинтервенционным) клиническим исследованием или в период последующего наблюдения интервенционного исследования.
24. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
25. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
26. Только для женщин-в настоящее время кормящих грудью.
27. Предыдущие зачисления в настоящее исследование.
28. Без гражданской дееспособности или с ограниченной гражданской дееспособностью.
29. Любые другие причины, по мнению ведущего исследователя, препятствующие участию субъекта в этом исследовании.