Savolitinib Plus Docetaxel som 2L i EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-vildtype NSCLC med MET-overekspression

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Levering af underskrevet og dateret, skriftlig ICF forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
3. Kvinder eller mænd er ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-vildtype NSCLC.

5. Har kun modtaget førstelinjes systemisk behandling af ikke-målrettet avanceret NSCLC.

   • Tidligere MET-hæmmerbehandling er ikke tilladt.
   • Mindst 28 dage siden sidste behandling.

6. MET overekspression som bestemt IHC på tumorvæv.

   • MET overekspression af IHC, 3+ i ≥50% af tumorceller
   • Lokale IHC-resultater er acceptable.
7. WHO eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger forud for baseline eller dag for første dosering og en forventet levetid på mindst 12 uger.
8. Mindst 1 læsion, der nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

   • Hæmoglobin ≥9 g/dL (ingen transfusion inden for de seneste 2 uger).
   • Absolut neutrofiltal ≥1,5×10^9/L.
   • Blodpladetal ≥100.000/μL (ingen transfusion inden for de seneste 10 dage)

10. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x den øvre normalgrænse (ULN) med total bilirubin (TBL) ≤ ULN
    • ELLER TBL >ULN til ≤1,5x ULN med ALT og AST ≤ ULN, alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5x ULN
11. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som et serum-kreatinin <1,5 gange den institutionelle ULN ELLER en glomerulær filtrationshastighed ≥50 ml/min, som vurderet ved hjælp af standardmetodikken på undersøgelsescentret (f.eks. Cockcroft-Gault, ændring af diæt ved nyresygdom eller kronisk Nyresygdom Epidemiologi Samarbejdsformler, ethylendiamintetraeddikesyre-clearance eller 24-timers urinopsamling). Bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er >1,5 gange ULN.

12. Tilstrækkelige koagulationsparametre, defineret som:

    -International Normalisation Ratio (INR) <1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid <1,5 x ULN, medmindre patienter får terapeutisk antikoagulering, som påvirker disse parametre.

13. Patienter med kendt tumortrombose eller dyb venetrombose er kvalificerede, hvis de er klinisk stabile på lavmolekylært heparin (LMWH) i ≥2 uger.
14. Evne til at sluge og beholde oral medicin.
15. Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

16. Kvinder i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge yderst effektive præventionsmidler, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

    Postmenopausal er defineret som ældre end 50 år og amenorrhoe i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen; eller kvinder med dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi.

17. Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge barriereprævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Som vurderet af investigator, aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere signifikant med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral terapi (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré Grad ≥2 og malabsorptionssyndrom).

2. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

   • Ustabil angina pectoris
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] ≥Grade 2)
   • Akut myokardieinfarkt
   • Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald
3. Ukontrolleret hypertension (BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling).
4. Gennemsnitligt hvilekorrekt QT-interval (QTcF) >470 msek for kvinder og >450 msek for mænd ved screening opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) eller faktorer, der kan øge risikoen for QTcF-forlængelse, såsom kronisk hypokaliæmi, der ikke kan korrigeres med kosttilskud, medfødt eller familiær langt QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes.
5. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogrammer (EKG'er), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.
6. Alvorlig underliggende medicinsk tilstand på behandlingstidspunktet, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling.
7. Bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) administreret ≤28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi.
8. Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering.
9. Som det vurderes af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder nyretransplantation, aktive blødningsdiateser eller ukontrolleret hypertension, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare. .

10. Aktiv hepatitis B (HBV) (resultat af positivt HBV overfladeantigen [HBsAg]) eller hepatitis C (HCV). Patienter med en tidligere eller løst HBV- eller HCV-infektion er kvalificerede, hvis:

    • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] eller
    • Positiv for HBsAg, men har i >6 måneder haft normale transaminaser og HBV DNA-niveauer mellem 0 og 2000 IE/mL (inaktiv bærertilstand) og villig til at starte og vedligeholde antiviral behandling i mindst hele undersøgelsens varighed.
    • Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion skal have månedlig monitorering af ALT og HBV DNA
    • HBV-DNA-niveauer >2000 IE/ml, men på profylaktisk antiviral behandling i de sidste 3 måneder og vil opretholde den antivirale behandling under undersøgelsen.
    • Patienter med positivt HCV-antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre.
11. Tilstedeværelse af andre aktive kræftformer, eller historie med behandling for invasiv kræft, inden for de sidste 5 år. Patienter med kræft i fase I, som har modtaget endelig lokal behandling mindst 3 år tidligere, og som anses for usandsynligt at gentage sig, er kvalificerede. Alle patienter med tidligere behandlet in situ carcinom (dvs. ikke-invasiv) er kvalificerede, ligesom patienter med tidligere ikke-melanom hudkræft.
12. Uafklarede toksiciteter fra enhver tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandling/randomisering med undtagelse af alopeci.
13. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 2 uger før start af undersøgelsesintervention. Forsøgspersoner med leptomeningeale metastaser er ikke egnede.
14. Tidligere sygehistorie med ILD/pneumonitis, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv ILD.
15. Kendt alvorlig aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, tuberkulose eller human immundefektvirus (positive humane immundefektvirus 1/2 antistoffer).

16. Anamnese med levercirrhose af enhver oprindelse og klinisk stadium; eller anamnese med anden alvorlig leversygdom eller kronisk sygdom med relevant leverpåvirkning, med eller uden normale LFT'er, som f.eks.

    • Hæmokromatose
    • Alpha-1 Antitrypsin mangel
    • Autoimmun hepatitis (AIH)
    • Primær skleroserende cholangitis (PSC)
    • Primær biliær cirrhose (PBC)
    • Biopsi-bekræftet ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASH) med fremskreden fibrose
    • Biopsi-bekræftet Alkoholisk Steatohepatitis med fremskreden fibrose
    • Wilsons sygdom
    • Hepatocellulært karcinom
17. Kendte kontraindikationer til administration af docetaxel.
18. Kendt overfølsomhed over for de aktive eller inaktive hjælpestoffer af docetaxel eller savolitinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse.
19. Kvinder, der enten er gravide eller ammer.
20. Patienter med tidligere sygehistorie med Stevens Johnson syndrom (SJS) og alvorlig kutan toksicitet.
21. Forudgående eksponering for HGF/MET-hæmmere, fx foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, etc.
22. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af CYP3A4, stærke hæmmere af CYP1A2, inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, vil blive udelukket. Naturlægemidler/medicin er ikke tilladt under hele undersøgelsen. Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet (tre uger for perikon). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4 under undersøgelsen og i 3 måneder senere den sidste dosisindtagelse (detaljeret beskrivelse i appendiks G).
23. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med en undersøgelsesinterventionsmedicin administreret inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst, eller forsøgsmedicinsk udstyr administreret inden for de sidste 30 dage før randomisering/første dosis af undersøgelsesintervention eller samtidig optagelse i en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
24. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
25. Vurdering fra investigator om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsens procedurer, begrænsninger og krav.
26. Kun for kvinder - ammer i øjeblikket.
27. Tidligere tilmeldinger til denne undersøgelse.
28. Uden civil kapacitet eller med begrænset civil kapacitet.
29. Enhver anden grund vurderet af den ledende investigator for at forhindre forsøgspersonen i at deltage i denne undersøgelse.