Savolitinib Plus Docetaxel come 2L nel NSCLC EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-wildtype con sovraespressione di MET

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
2. Fornitura di ICF firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
3. Donne o uomini di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
4. NSCLC localmente avanzato o metastatico EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-wildtype confermato istologicamente o citologicamente.

5. Ha ricevuto solo un trattamento sistemico di prima linea di NSCLC avanzato non mirato.

   • Non è consentita una precedente terapia con inibitori MET.
   • Almeno 28 giorni dall'ultimo trattamento.

6. Sovraespressione MET come IHC determinato sul tessuto tumorale.

   • Sovraespressione MET mediante IHC, 3+ in ≥50% delle cellule tumorali
   • I risultati IHC locali sono accettabili.
7. Performance status dell'OMS o dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 senza alcun deterioramento nelle 2 settimane precedenti il ​​basale o il giorno della prima somministrazione e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
8. Almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere l'asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) ed è adatta per accurate misurazioni ripetute.

9. Adeguata funzione ematologica definita come:

   • Emoglobina ≥9 g/dL (nessuna trasfusione nelle ultime 2 settimane).
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×10^9/L.
   • Conta piastrinica ≥100.000/μL (nessuna trasfusione negli ultimi 10 giorni)

10. Adeguata funzionalità epatica definita come:

    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN) con bilirubina totale (TBL) ≤ ULN
    • OPPURE TBL da >ULN a ≤1,5x ULN con ALT e AST ≤ ULN, fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5x ULN
11. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica <1,5 volte l'ULN istituzionale OPPURE velocità di filtrazione glomerulare ≥50 mL/min, valutata utilizzando la metodologia standard presso il centro investigativo (p. es., Cockcroft-Gault, modifica della dieta nella malattia renale o cronica Epidemiologia delle malattie renali Formule di collaborazione, clearance dell'acido etilendiamminotetraacetico o raccolta delle urine delle 24 ore). La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.

12. Adeguati parametri di coagulazione, definiti come:

    -Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) <1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata <1,5 x ULN a meno che i pazienti non ricevano anticoagulanti terapeutici che influenzano questi parametri.

13. I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda sono eleggibili se clinicamente stabili con eparina a basso peso molecolare (LMWH) per ≥2 settimane.
14. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali.
15. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

16. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo se potenzialmente fertili o devono avere prove di non potenziale fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    Per post-menopausa si intende un'età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; le donne di età inferiore ai 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione; o donne con documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale.

17. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. A giudizio dello sperimentatore, malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferisce in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale (p. es., malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea di grado ≥2 e sindrome da malassorbimento).

2. Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

   • Angina pectoris instabile
   • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] ≥Grado 2)
   • Infarto miocardico acuto
   • Ictus o attacco ischemico transitorio
3. Ipertensione non controllata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica).
4. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec per le donne e >450 msec per gli uomini allo screening ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) o fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTcF come l'ipokaliemia cronica non correggibile con integratori, congenita o familiare sindrome del QT lungo, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.
5. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi a riposo (ECG), ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec.
6. Grave condizione medica di base al momento del trattamento che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
7. Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia.
8. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port-a-cath.
9. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, incluso il trapianto renale, diatesi emorragiche attive o ipertensione incontrollata, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo .

10. Epatite attiva B (HBV) (risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]) o epatite C (HCV). I pazienti con un'infezione da HBV o HCV pregressa o risolta sono idonei se:

    • Negativo per HBsAg e positivo per l'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc] o
    • - Positivo per HBsAg, ma da >6 mesi con livelli normali di transaminasi e HBV DNA compresi tra 0 e 2000 UI/mL (stato di portatore inattivo) e disposto a iniziare e mantenere il trattamento antivirale almeno per la durata dello studio.
    • I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta devono essere sottoposti a monitoraggio mensile di ALT e HBV DNA
    • Livelli di HBV DNA >2000 UI/mL ma in trattamento profilattico antivirale negli ultimi 3 mesi e manterrà il trattamento antivirale durante lo studio.
    • I pazienti con anticorpi anti-HCV positivi sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico dell'HCV.
11. Presenza di altri tumori attivi o anamnesi di trattamento per tumori invasivi negli ultimi 5 anni. Sono ammissibili i pazienti con tumore in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo almeno 3 anni prima e si ritiene improbabile che recidivi. Tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (vale a dire, non invasivo) sono eleggibili, così come i pazienti con anamnesi di cancro della pelle non melanoma.
12. Tossicità irrisolte da qualsiasi terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento/randomizzazione dello studio, ad eccezione dell'alopecia.
13. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio. I soggetti con metastasi leptomeningee non sono ammissibili.
14. Storia medica passata di ILD/polmonite, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
15. Infezione attiva grave nota inclusa, ma non limitata a, tubercolosi o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi positivi al virus dell'immunodeficienza umana 1/2).

16. Storia di cirrosi epatica di qualsiasi origine e stadio clinico; o anamnesi di altre malattie epatiche gravi o malattie croniche con coinvolgimento epatico rilevante, con o senza LFT normali, come ad esempio

    • Emocromatosi
    • Deficit di alfa-1 antitripsina
    • Epatite autoimmune (AIH)
    • Colangite sclerosante primitiva (PSC)
    • Cirrosi biliare primitiva (PBC)
    • Steatoepatite non alcolica (NASH) confermata da biopsia con fibrosi avanzata
    • Steatoepatite alcolica confermata dalla biopsia con fibrosi avanzata
    • malattia di Wilson
    • Carcinoma epatocellulare
17. Controindicazioni note alla somministrazione di docetaxel.
18. Ipersensibilità nota agli eccipienti attivi o inattivi di docetaxel o savolitinib o farmaci con struttura o classe chimica simile.
19. Donne in gravidanza o che allattano.
20. Pazienti con precedente storia medica di sindrome di Stevens Johnson (SJS) e grave tossicità cutanea.
21. Precedente esposizione a inibitori HGF/MET, ad esempio foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, ecc.
22. Saranno esclusi i pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del CYP3A4, forti inibitori del CYP1A2, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. Preparati a base di erbe/farmaci non sono ammessi durante lo studio. Questi farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (tre settimane per l'erba di San Giovanni). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4 durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose assunta (descrizione dettagliata nell'Appendice G).
23. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco interventistico dello studio somministrato entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore o dispositivo medicinale sperimentale somministrato negli ultimi 30 giorni prima della randomizzazione/prima dose dell'intervento dello studio o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
24. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
25. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
26. Solo per donne-Attualmente in allattamento.
27. Iscrizioni precedenti al presente studio.
28. Senza capacità civile o con capacità civile limitata.
29. Qualsiasi altro motivo giudicato dal ricercatore principale per impedire al soggetto di partecipare a questo studio.