Léčba exacerbací astmatu perorálním montelukastem u dětí (TEAM)

Parametry návrhu studie Návrh: 2-ramenná, fáze 3 dvojitě zaslepená RCT Intervence: Perorální postřik montelukastu nebo identické placebo Eskalace dávky: Dávky mezi 2 mg/kg a 3 mg/kg na základě farmakokinetického modelování po každé skupině 5 účastníků.

Hospitalizace dětí s akutní exacerbací astmatu je nutná nejčastěji, protože některé zánětlivé cesty dýchacích cest nereagují zcela na bronchodilatátory (tj. inhalační albuterol) a systémové kortikosteroidy (CCS), jediné protizánětlivé léky dostupné pro exacerbace od roku 1956. Cysteinylové leukotrieny (LT) jsou důležitou příčinou necitlivosti CCS a beta-agonistů. LT jsou zánětlivé mediátory syntetizované žírnými buňkami dýchacích cest a eozinofily. Syntéza LT je indukována virovou respirační infekcí a aeroalergeny, nejčastějšími spouštěči astmatu u dětí. Ačkoli některé zánětlivé dráhy vyvolané těmito spouštěči reagují na CCS, zánět dýchacích cest zprostředkovaný LT nereaguje na CCS. Navíc LT způsobují silnou bronchokonstrikci, která není zcela reagující na beta-agonisty.

Vysoká dávka perorálního montelukastu je potenciálním kandidátem na řešení této kritické potřeby. Montelukast je silný antagonista LT-receptoru a je schválen FDA v denní perorální dávce 4-5 mg pro chronické astma a alergickou rýmu u dětí. Je to také silný bronchodilatátor. V randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) u dospělých se středně těžkými a těžkými exacerbacemi a neadekvátní odpovědí na inhalační albuterol způsobil intravenózní (IV) montelukast rychlé (během 10 minut) a trvalé zlepšení plicních funkcí u všech subjektů, aniž by se selektovalo na CCS nereagující . To podtrhuje potenciální klinický dopad snížení zánětu zprostředkovaného LT během exacerbací. Standardní 5 mg perorální dávka však nedosahuje maximálních plazmatických hladin (Cmax) srovnatelných s intravenózními dávkami používanými v těchto RCT a IV montelukast není dostupný.

Předběžná farmakokinetická (PK) studie výzkumníků u dětí s akutními exacerbacemi prokázala, že 30 mg perorálního montelukastu (průměrná dávka 1,0 mg/kg) dosahuje Cmax >1 700 ng/ml u 40 % účastníků. Toto je Cmax očekávaná po dávkách použitých ve výše uvedených RCT pro dospělé. Studie výzkumných pracovníků s údaji od 17 069 dětí s perorálním požitím montelukastu stanovila bezpečnost jednotlivých dávek až do 445 mg nebo 18 mg/kg. Primární hypotéza pro tento výzkum je, že výzkumníci identifikují perorální dávku montelukastu na základě hmotnosti, která spolehlivě dosáhne Cmax > 1700 ng/ml zkoumáním 3 eskalujících úrovní dávky mezi 2 a 3 mg/kg. Eskalace dávky bude optimalizována pomocí počítačově řízeného modelování dávek řízeného PK, které bude aktualizováno po každé skupině 5 účastníků ze 45 randomizovaných pro příjem montelukastu. Vyšetřovatelé dále předpokládají, že vysoká dávka montelukastu významně snižuje závažnost exacerbace, měřeno pomocí ověřeného skóre výzkumu intenzity akutního astmatu (AAIRS).

Cílem tohoto výzkumu je provést adaptivní, dvojitě maskovanou RCT vysokých dávek perorálního montelukastu, s eskalujícími hladinami dávek v mg/kg mezi 2 mg/kg a 3 mg/kg stanovenými modelováním dávek řízeným farmakokinetikou, přidané ke standardní léčba versus standardní léčba samotná u dětí se středně závažnými nebo závažnými exacerbacemi po počáteční léčbě inhalačním albuterolem.

Hypotéza 1: Alespoň jedna z dávek mg/kg spolehlivě dosáhne Cmax > 1 700 ng/ml. Hypotéza 2 je, že dojde k většímu klinickému zlepšení u účastníků randomizovaných do vysokých dávek perorálního MK.

Hypotéza 2: Účastníci randomizovaní k vysoké dávce perorálního montelukastu mají 2 body nebo větší zlepšení ověřeného AAIRS 4 hodiny po léčbě ve srovnání s účastníky kontrolní skupiny.

Hypotéza 3: U příjemců montelukastu Cmax předpovídá změnu AAIRS po 4 hodinách, po úpravě na závažnost exacerbace před léčbou a systémový leukotrienový stres měřený pomocí močového LTE4.

Účastníci budou náhodně vybráni tak, aby dostali postřik montelukastu v třešňovém sirupu nebo identické placebo. Dávka montelukastu (MK) začíná na 2 mg/kg. Maximální plazmatická koncentrace MK (Cmax) bude měřena po každé skupině 5 účastníků randomizovaných do MK. Dávka MK pro následné skupiny účastníků bude eskalována, pokud je Cmax < 1 700 ng/ml pro > 14 % účastníků při současné úrovni dávky mg/kg.

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

• Dítě ve věku 4 - 12 let s lékařem diagnostikovaným astmatem

• Přichází do Vanderbiltské dětské nemocnice (VCH) s akutní exacerbací astmatu, která je středně závažná nebo závažná (AAIRS >= 7) po počáteční léčbě inhalačním albuterolem

  o Podle protokolu pohotovostního oddělení (ED) mají pacienti s AAIRS >= 7 zaveden IV katétr, který umožňuje odběry krve.

• Rodič souhlasí s telefonickou a/nebo e-mailovou kontrolou po 2-3 týdnech za účelem vyplnění dotazníků Screen for Anxiety Related Disorders (SCARED) a vedlejších účinků.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Kterákoli z následujících skutečností vylučuje zápis dítěte do tohoto protokolu:

• Gestační věk < 34 týdnů
• akutní nebo chronické onemocnění jater
• alergie na montelukast
• žena s jakýmkoliv důkazem Tannerova stádia 2 nebo vyššího vývoje prsou
• gastroezofageální reflux vyžadující léky blokující kyselinu
• anamnéza úzkostné poruchy, deprese a/nebo jiné neuropsychiatrické poruchy kromě poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD)
• pozitivní na otázku 1 nebo 2 Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSR-S)
• skóre >25 v 82bodovém dotazníku Screen for Child Anxiety Related Disorders (SCARED)
• Pacienti, kteří v současné době dostávají denně montelukast (4 nebo 5 mg), nebudou vyloučeni z účasti ve studii.

Odběr krve, hodnocení AAIRS (Acute Asthma Intensity Research Score) a měření odporu dýchacích cest impulsní oscilometrií (IOS, níže) budou provedeny před (čas 0) a přibližně ve 2, 3, 4, 6, 12-18, a 18-24 hodin po podání léku, pokud je účastník dostupný. Důvody nedostupnosti zahrnují, ale nejsou omezeny na propuštění z ED nebo nemocnice a účastníka, který spí, provádí jinou proceduru, jedí nebo je zaokrouhlený klinickým týmem. Pokud má být účastník propuštěn z nemocnice před konečným časovým bodem, pokusí se zkoušející provést výše uvedené studie bezprostředně před propuštěním.

Primárním cílem je identifikovat optimální dávku mg/kg perorálního montelukastu, která spolehlivě dosáhne Cmax (1 700 ng/ml), což je plazmatická hladina, u které bylo prokázáno, že podstatně zlepšuje objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) u osob s středně těžké a těžké akutní exacerbace astmatu. K dosažení tohoto cíle výzkumníci použijí adaptivní, dvojitě maskovanou RCT vysoké dávky perorálního montelukastu se 3 úrovněmi eskalující dávky mezi 2 mg/kg a 3 mg/kg, stanovenými modelováním dávek řízeným farmakokinetikou.

S ohledem na variabilitu plazmatických hladin při každé dávce mg/kg použijí výzkumníci distribuci plazmatických hladin jako primární statistické měřítko pro tento cíl. Plazmové testy montelukastu budou provedeny poté, co bude každá skupina 5 účastníků randomizována pro příjem MK, s kritériem zbytečnosti, které určí, zda následující skupiny na úrovni dávky budou zařazeny do této úrovně dávky nebo přesunuty do další. Po prostudování každé úrovně dávky budou provedeny prozatímní analýzy.

Testování hypotézy 1:

Vyšetřovatelé se primárně zajímají o odhad změny plazmatických koncentrací montelukastu v průběhu času a budou numericky a graficky uvádět souhrnné statistiky v každém časovém bodě. Shrnou také longitudinální měření pomocí Cmax, podílu subjektů dosahujících Cmax alespoň 1700 ng/ml, doby (Tmax) do dosažení Cmax a doby do dosažení 1700 ng/ml (T1700). Zatímco výzkumníci předpokládají, že budou schopni monitorovat všechny subjekty po dobu 24 hodin, primární analýza bude brát v úvahu subjekty, které mají alespoň 4 hodiny odběrů krve, aby bylo dosaženo minimálně dostatečného času k dosažení Cmax.

Výpočet síly pro hypotézu 1: Tento výzkum je určen pro testování hypotézy 1 a nemusí být dostatečně výkonný pro testování hypotéz 2 a 3. Farmakokinetické studie perorálního montelukastu v denních dávkách (4 - 5 mg) používané pro kontrolu dětského astmatu a alergických reakcí rýma zahrnovala 12-32 účastníků. Vyšetřovatelé stanovili velikost vzorku pro tyto studie bez formálních výpočtů síly a velikosti vzorku. S ohledem na tyto úvahy a ve spolupráci s FDA byla velikost vzorku pro tento výzkum stanovena na 45 pro každé rameno této RCT. Pro tento výpočet síly vyšetřovatelé zvažují pravděpodobnost úspěšného nalezení dávky, při které alespoň 86 % účastníků úrovně dávky dosáhne Cmax >1 700 ng/ml.

První úvahou je scénář, ve kterém alespoň 13 z 15 (86,7 %) účastníků skupiny úspěšně dosáhne Cmax >= 1 700 ng/ml. Pravděpodobnost úspěšné identifikace této dávky bude záviset na p, skutečné pravděpodobnosti, že dávka povede k Cmax nad 1700 ng/ml. Pokud p=0,90, existuje 82% pravděpodobnost, že vyšetřovatelé zaznamenají 13 nebo více úspěchů u 15 subjektů; pokud p=0,95, existuje 96% moc, že ​​vyšetřovatelé zaznamenají 13 nebo více úspěchů. Tyto výpočty jsou založeny na jednostranné kumulativní binomické distribuční funkci s N=15, ale existuje možnost přenosu vedoucího k úrovni dávky N 20, 25 nebo 30. Pro N=25 a p=0,9 existuje 76% moc, že ​​vyšetřovatelé zaznamenají 22 nebo více úspěchů; pokud p=0,95, je 97% pravděpodobnost pozorování 22 nebo více úspěchů.

Za druhé, zvažte scénář nedostatečné dávky, kterou je třeba eskalovat. V tomto scénáři by zkoušející eskalovali na další dávku, když více než 2 subjekty mají Cmax pod 1 700 ng/ml po zařazení 5, 10 nebo 15 subjektů. Pokud je daná dávka pouze 50% účinná (p=0,5) při dosažení Cmax nad 1700 ng/ml, pak existuje 50%, 94% nebo 99,6% pravděpodobnost eskalace po 5, 10 nebo 15 subjektech. .

Testování hypotézy 2:

Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) je skóre závažnosti 0 – 16 bodů (16 nejzávažnějších) u lůžka, které zahrnuje více domén závažnosti exacerbace a předpovídá % předpokládané FEV1 na všech úrovních závažnosti. Navíc AAIRS <3 předpovídá bezpečný výboj z ED. AAIRS je optimální náhradou za potřebu hospitalizace a měřítkem výsledku tohoto výzkumu, který mohou vyšetřovatelé přesně měřit před a v přesných časových bodech po podání aktivního léku nebo placeba.

Pro vyhodnocení randomizace bude provedena deskriptivní analýza klíčových demografických a klinických proměnných podle randomizační skupiny. Primární analýzou bude lineární regrese změny skóre závažnosti AAIRS 4 hodiny po podání dávky (výsledek) s indikátorem pro léčebnou skupinu jako prediktor zájmu a kontrolující výchozí (před léčbou) AAIRS a koncentraci leukotrienu E4 v moči (a měření systémového leukotrienového stresu). Tento model umožní výzkumníkům odhadnout průměrný rozdíl ve změně skóre AAIRS, léčba versus kontrola, s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti. Kontrola základní závažnosti pomocí AAIRS před léčbou zlepší přesnost odhadovaného účinku léčby. Sekundární analýzy nahradí binární indikátor léčebné skupiny obdrženou dávkou montelukastu. Pokud vyšetřovatelé zjistí, že předpoklady lineárního modelu nejsou vhodné, použijí ordinální regresní model proporcionálních šancí se stejným výsledkem a prediktory. Model proporcionálních šancí zobecňuje Wilcoxonův test pořadí na regresní nastavení, aby se odhadl poměr šancí odpovídající účinku léčby.

Úvahy o výkonu a velikosti vzorku jsou založeny na pevné velikosti vzorku 45 léčených a 45 kontrolních subjektů. V předchozích studiích výzkumníci zjistili, že směrodatná odchylka změny skóre AAIRS po 4 hodinách léčby byla 2,97 bodu. Pokud je skutečný rozdíl ve změně skóre AAIRS mezi léčebnou a kontrolní skupinou 2 body, bude 89% schopnost detekovat rozdíl mezi skupinami. Test bude používat oboustrannou hladinu významnosti 0,05.

Testování hypotézy 3:

Počáteční popisná analýza bude zahrnovat souhrnné statistiky a bivariační korelace 4hodinové změny AAIRS jako výsledku s Cmax, závažností exacerbace před léčbou a koncentrací LTE4 v moči. Dvourozměrné asociace budou pružně přizpůsobeny pomocí sprašových hladkých linií a Spearmanovy hodnostní korelace. Hypotéza 3 bude testována v multivariabilním lineárním regresním modelu s použitím změny skóre závažnosti AAIRS jako výsledku s Cmax, AAIRS před léčbou a koncentrací leukotrienu 4 v moči jako prediktory. Podle potřeby budou zahrnuty regresní splajny, aby bylo možné podle potřeby nelineární asociace mezi prediktory a výsledkem. Stejně jako u hypotézy 2, pokud se zjistí, že předpoklady lineárního modelu nejsou vhodné, použijí výzkumníci ordinální regresní model proporcionálních šancí se stejným výsledkem a prediktory.

Úvahy o výkonu a velikosti vzorku jsou založeny na 45 příjemcích montelukastu. Pro bivariační korelace bude 80% schopnost detekovat korelace 0,40 nebo větší (R-kvadrát 0,16). Pokud se pro výpočet modelu s více proměnnými předpokládá, že závažnost exacerbace a leukotrienový stres vysvětlují 20 % variability ve skóre závažnosti AAIRS, pak bude 80 % schopnost detekovat, zda Cmax vysvětluje dalších 12 % variability ve skóre závažnosti AAIRS (zlepšení R-kvadrátu o 0,12). Pokud závažnost exacerbace a leukotrienový stres vysvětlují pouze 10 % variability ve skóre závažnosti AAIRS, pak bude 80 % schopnost detekovat, zda Cmax vysvětluje dalších 14 % variability skóre závažnosti AAIRS (zlepšení R2 o 0,14). Výpočty jsou založeny na hladině oboustranné významnosti 0,05.