Behandling af eksacerbationer af astma med oral Montelukast hos børn (TEAM)

Undersøgelsesdesignparametre Design: 2-arm, fase 3 dobbeltblind RCT Intervention: Oral montelukastdrys eller identisk placebo Dosiseskalering: Doser mellem 2 mg/kg og 3 mg/kg baseret på farmakokinetisk modellering efter hver gruppe på 5 deltagere.

Hospitalsindlæggelse af børn med akutte astmaeksacerbationer er oftest nødvendig, fordi nogle inflammatoriske veje i luftvejene ikke reagerer fuldstændigt på bronkodilatatorer (dvs. inhaleret albuterol) og systemisk kortikosteroid (CCS), den eneste anti-inflammatoriske medicin, der er tilgængelig for eksacerbationer siden 1956. Cysteinylleukotriener (LT'er) er en vigtig årsag til CCS og beta-agonists manglende respons. LT'er er inflammatoriske mediatorer syntetiseret af luftvejsmastceller og eosinofiler. LT-syntese induceres af viral luftvejsinfektion og aeroallergener, de mest almindelige astma-triggere hos børn. Selvom nogle inflammatoriske veje induceret af disse triggere er CCS-responsive, er LT-medieret luftvejsinflammation ikke CCS-responsiv. Desuden forårsager LT'er potent bronkokonstriktion, der ikke er fuldstændig beta-agonist-responsiv.

Højdosis oral montelukast er en potentiel kandidat til at imødekomme dette kritiske behov. Montelukast er en potent LT-receptorantagonist og er FDA godkendt til en daglig oral dosis på 4-5 mg til kronisk astma og allergisk rhinitis hos børn. Det er også en potent bronkodilatator. I randomiserede kontrollerede undersøgelser (RCT) af voksne med moderate og svære eksacerbationer og utilstrækkelig respons på inhaleret albuterol, forårsagede intravenøs (IV) montelukast hurtig (inden for 10 minutter) og vedvarende forbedring af lungefunktionen hos alle forsøgspersoner uden at selektere for CCS manglende respons. . Dette understreger den potentielle kliniske effekt af at reducere LT-medieret inflammation under eksacerbationer. Den orale standarddosis på 5 mg opnår dog ikke maksimale plasmaniveauer (Cmax), der kan sammenlignes med de IV-doser, der anvendes i disse RCT'er, og IV-montelukast er ikke tilgængelig.

Investigatorernes foreløbige farmakokinetiske (PK) undersøgelse hos børn med akutte eksacerbationer viste, at 30 mg oral montelukast (gennemsnitlig 1,0 mg/kg) opnår Cmax >1.700 ng/ml hos 40 % af deltagerne. Dette er en forventet Cmax efter doser anvendt i de voksne RCT'er ovenfor. Efterforskernes undersøgelse af data fra 17.069 børn med oral indtagelse af montelukast fastslog sikkerheden ved enkeltdoser op til 445 mg eller 18 mg/kg. Den primære hypotese for denne forskning er, at efterforskerne vil identificere en vægtbaseret oral montelukastdosis, som pålideligt opnår Cmax >1.700 ng/ml ved at undersøge 3 eskalerende dosisniveauer mellem 2 og 3 mg/kg. Dosiseskalering vil blive optimeret ved hjælp af computerstyret, PK-guidet dosismodellering, der vil blive opdateret efter hver gruppe på 5 deltagere blandt 45 randomiseret til at modtage montelukast. Forskerne antager yderligere, at højdosis montelukast på en meningsfuld måde mindsker sværhedsgraden af ​​eksacerbationen, målt ved hjælp af den validerede Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS).

Formålet med denne forskning er at udføre en adaptiv, dobbeltmasket RCT af højdosis oral montelukast med eskalerende mg/kg dosisniveauer mellem 2 mg/kg og 3 mg/kg bestemt ved PK-guidet dosismodellering, tilføjet til standarden behandling versus standardbehandling alene hos børn med moderate eller svære eksacerbationer efter indledende behandling med inhaleret albuterol.

Hypotese 1: Mindst én af mg/kg-doserne vil pålideligt opnå Cmax > 1.700 ng/ml. Hypotese 2 er, at der vil være større klinisk forbedring hos deltagere randomiseret til højdosis oral MK.

Hypotese 2: Deltagere randomiseret til højdosis oral montelukast har en forbedring på 2 point eller mere af den validerede AAIRS 4 timer efter behandling sammenlignet med kontrolgruppedeltagere.

Hypotese 3: Blandt montelukast-recipienter forudsiger Cmax ændring af AAIRS efter 4 timer efter justering for sværhedsgrad af forværring før behandling og systemisk leukotrien-stress målt ved brug af urin LTE4.

Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage montelukastdrys i kirsebærsirup eller identisk placebo. Montelukast (MK) dosis begynder ved 2 mg/kg. Maksimal MK plasmakoncentration (Cmax) vil blive målt efter hver gruppe på 5 deltagere randomiseret til MK. MK-dosis for efterfølgende deltagergrupper vil blive eskaleret, hvis Cmax er <1.700 ng/ml for >14 % af deltagerne ved det aktuelle mg/kg dosisniveau.

INKLUSIONSKRITERIER

• Barn i alderen 4 - 12 år med lægediagnosticeret astma

• Presenterer til Vanderbilt Children's Hospital (VCH) med en akut astmaforværring, der er moderat eller svær (AAIRS >= 7) efter indledende behandling med inhaleret albuterol

  o I henhold til akutmodtagelsesprotokol (ED) får patienter med AAIRS >= 7 et IV-kateter anbragt, hvilket muliggør blodudtagning.

• Forælderen accepterer telefon- og/eller mailopfølgning efter 2-3 uger for udfyldelse af Screen for Anxiety Related Disorders (SCARED) og bivirkningsspørgeskemaer.

EXKLUSIONSKRITERIER

Enhver af følgende udelukker tilmelding af et barn til denne protokol:

• Svangerskabsalder < 34 uger
• akut eller kronisk leversygdom
• allergi over for montelukast
• kvinde med tegn på Tanner stadium 2 eller større brystudvikling
• gastroøsofageal refluks, der kræver syre-blokerende medicin
• historie med angstlidelse, depression og/eller anden neuropsykiatrisk lidelse undtagen opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD)
• positiv på spørgsmål 1 eller 2 i Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSR-S)
• score >25 på 82-punkts skærm for børneangst-relaterede lidelser (SCARED) spørgeskema
• Patienter, der i øjeblikket får montelukast dagligt (4 eller 5 mg), vil ikke blive udelukket fra studiedeltagelse.

Blodprøvetagning, scoring af Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) og måling af luftvejsmodstand ved impulsoscillometri (IOS, nedenfor) vil blive udført før (tid 0) og ca. 2, 3, 4, 6, 12-18, og 18- 24 timer efter lægemiddeladministration, hvis deltageren er tilgængelig. Årsager til manglende tilgængelighed omfatter, men er ikke begrænset til, udskrivelse fra ED eller hospital, og deltageren sover, udfører en anden procedure, spiser eller bliver rundet af det kliniske team. Hvis en deltager skal udskrives fra hospitalet inden det sidste tidspunkt, vil efterforskerne forsøge at udføre ovenstående undersøgelser umiddelbart før udskrivelsen.

Det primære mål er at identificere en optimal mg/kg dosis af oral montelukast, som pålideligt vil opnå Cmax (1.700 ng/ml), et plasmaniveau, der har vist sig at forbedre forceret udåndingsvolumen væsentligt på 1 sekund (FEV1) hos personer med moderate og svære akutte astmaeksacerbationer. For at nå dette mål vil efterforskerne bruge en adaptiv, dobbeltmasket RCT af højdosis oral montelukast med 3 eskalerende dosisniveauer mellem 2 mg/kg og 3 mg/kg, bestemt ved PK-guidet dosismodellering.

Med variabiliteten af ​​plasmaniveauer ved hver mg/kg dosis i tankerne, vil efterforskerne bruge plasmaniveaufordelingen som det primære statistiske mål til dette formål. Plasma montelukast-assays vil blive udført, efter at hver gruppe på 5 deltagere er randomiseret til at modtage MK, med et futilitetskriterium, der bestemmer, om efterfølgende grupper på et dosisniveau vil blive tilmeldt det dosisniveau eller flyttet til den næste. Midlertidige analyser vil blive udført efter hvert dosisniveau er blevet undersøgt.

Test af hypotese 1:

Efterforskerne er primært interesserede i at estimere ændringen i plasmakoncentrationer af montelukast over tid og vil rapportere sammenfattende statistik på hvert tidspunkt numerisk og grafisk. De vil også opsummere de langsgående målinger ved Cmax, andelen af ​​forsøgspersoner, der opnår en Cmax på mindst 1.700 ng/ml, tiden (Tmax) til at nå Cmax og tiden til at nå 1.700 ng/ml (T1700). Mens efterforskerne forventer at være i stand til at overvåge alle forsøgspersoner i 24 timer, vil den primære analyse overveje forsøgspersoner, som har mindst 4 timers blodudtagninger for at give minimalt tilstrækkelig tid til at opnå Cmax.

Effektberegning for hypotese 1: Denne forskning er beregnet til at teste hypotese 1 og er muligvis ikke tilstrækkelig til at teste hypotese 2 og 3. Farmakokinetiske undersøgelser af oral montelukast i daglige doser (4-5 mg) brugt til kontrol af astma og allergi hos børn rhinitis omfattede 12-32 deltagere. Efterforskere etablerede stikprøvestørrelse for disse undersøgelser uden formel magt og prøvestørrelsesberegninger. Med disse overvejelser i tankerne, og i samarbejde med FDA, er stikprøvestørrelsen for denne forskning blevet sat til 45 for hver arm af denne RCT. Til denne effektberegning overvejer efterforskerne sandsynligheden for at finde en dosis, hvor mindst 86 % af deltagerne på dosisniveau opnår en Cmax >1.700 ng/ml.

Den første overvejelse er scenariet, hvor mindst 13 af de 15 (86,7 %) gruppedeltagere opnår en Cmax >= 1.700 ng/ml. Sandsynligheden for at identificere denne dosis med succes vil afhænge af p, den sande sandsynlighed for, at en dosis vil føre til en Cmax over 1.700 ng/ml. Hvis p=0,90, er der 82 % effekt, som efterforskerne vil observere 13 eller flere succeser i 15 forsøgspersoner; hvis p=0,95, er der en effekt på 96 %, at efterforskerne vil observere 13 eller flere succeser. Disse beregninger er baseret på en ensidet kumulativ binomialfordelingsfunktion med N=15, men der er mulighed for overførsel, der fører til et dosisniveau N på 20, 25 eller 30. For N=25 og p=0,9 er der en effekt på 76 %, som efterforskerne vil observere 22 eller flere succeser; hvis p=0,95, er der 97 % sandsynlighed for at observere 22 eller flere succeser.

For det andet skal du overveje scenariet med en utilstrækkelig dosis, der skal eskaleres. I dette scenarie ville efterforskerne eskalere til den næste dosis, når mere end 2 forsøgspersoner har en Cmax under 1.700 ng/ml efter indskrivning af 5, 10 eller 15 forsøgspersoner. Hvis en given dosis kun er 50 % effektiv (p=0,5) til at opnå en Cmax over 1.700 ng/ml, så er der 50 %, 94 % eller 99,6 % sandsynlighed for at eskalere efter henholdsvis 5, 10 eller 15 forsøgspersoner .

Test af hypotese 2:

Acute Astma Intensity Research Score (AAIRS) er en 0 - 16 point (16 mest alvorlige) sværhedsgradsscore på sengekanten, der inkorporerer flere områder af forværringssværhedsgrad og forudsiger %-forudsagt FEV1 på tværs af alle sværhedsgrader. Derudover forudsiger en AAIRS <3 sikker udledning fra ED. AAIRS er et optimalt surrogat for behovet for hospitalsindlæggelse og et resultatmål for denne forskning, som efterforskerne kan måle nøjagtigt før og på præcise tidspunkter efter aktiv medicin eller placebo-dosering.

Deskriptiv analyse af nøgle demografiske og kliniske variabler efter randomiseringsgruppe vil blive udført for at evaluere randomisering. Den primære analyse vil være lineær regression af ændring af AAIRS sværhedsgradsscore 4 timer efter dosering (udfald) med en indikator for behandlingsgruppen som prædiktor af interesse og kontrollerende for baseline (før-behandling) AAIRS og urinleukotrien E4-koncentration (a mål for systemisk leukotrien-stress). Denne model vil give efterforskerne mulighed for at estimere den gennemsnitlige forskel i ændringen i AAIRS-score, behandling versus kontrol, med tilsvarende 95 % konfidensintervaller. Kontrol af baseline-sværhedsgrad ved brug af AAIRS før behandling vil forbedre præcisionen af ​​den estimerede behandlingseffekt. Sekundære analyser vil erstatte den binære indikator for behandlingsgruppen med den modtagne dosis montelukast. Hvis efterforskerne finder, at antagelserne for den lineære model ikke er passende, vil de bruge den proportionale odds ordinære regressionsmodel med samme udfald og prædiktorer. Den proportionelle odds-model generaliserer Wilcoxons rangsum-test til en regressionsindstilling for at estimere et odds-forhold svarende til en behandlingseffekt.

Power- og prøvestørrelsesovervejelser er baseret på en fast prøvestørrelse på 45 behandlings- og 45 kontrolpersoner. I tidligere undersøgelser fandt efterforskerne, at standardafvigelsen af ​​ændringen i AAIRS-score efter 4 timers behandling var 2,97 point. Hvis den sande forskel i ændringen i AAIRS-score mellem behandlings- og kontrolgrupper er 2 point, vil der være 89 % kraft til at detektere en forskel mellem grupperne. Testen vil bruge et tosidet signifikansniveau på 0,05.

Test af hypotese 3:

Indledende beskrivende analyse vil omfatte opsummerende statistik og bivariate korrelationer af 4-timers ændring af AAIRS som resultat med Cmax, sværhedsgrad af forværring før behandling og urin LTE4-koncentration. Bivariate associationer vil være fleksibelt tilpasset ved hjælp af løss glatte linjer og Spearmans rangkorrelation. Hypotese 3 vil blive testet i en multivariabel lineær regressionsmodel ved at bruge ændring af AAIRS sværhedsgraden som udfaldet med Cmax, AAIRS før behandling og urinleukotrien 4 koncentration som prædiktorer. Regressionssplines vil blive inkluderet efter behov for at tillade ikke-lineære associationer mellem forudsigere og resultatet efter behov. Som med hypotese 2, hvis det viser sig, at antagelserne for den lineære model ikke er passende, vil efterforskerne bruge den proportionale odds ordinære regressionsmodel med samme udfald og prædiktorer.

Power- og prøvestørrelsesovervejelser er baseret på de 45 montelukastmodtagere. For bivariate korrelationer vil der være 80 % effekt til at detektere korrelationer på 0,40 eller større (R-kvadrat på 0,16). For den multivariable modelberegning, hvis det antages, at eksacerbationssværhedsgrad og leukotrien-stress forklarer 20 % af variabiliteten i AAIRS sværhedsgrad, så vil der være 80 % kraft til at detektere, hvis Cmax forklarer yderligere 12 % af variabiliteten i AAIRS sværhedsgrad. (forbedring i R-kvadrat på 0,12). Hvis eksacerbationsalvorligheden og leukotrien-stress kun forklarer 10 % af variabiliteten i AAIRS sværhedsgradsscore, så vil der være 80 % kraft til at detektere, hvis Cmax forklarer yderligere 14 % af variabiliteten i AAIRS sværhedsgradsscore (forbedring i R2 på 0,14). Beregninger er baseret på et tosidet signifikansniveau på 0,05.