Behandlung von Asthma-Exazerbationen mit oralem Montelukast bei Kindern (TEAM)

Parameter des Studiendesigns Design: 2-armige, doppelblinde RCT der Phase 3 Intervention: Orale Montelukast-Streusel oder identisches Placebo Dosiseskalation: Dosen zwischen 2 mg/kg und 3 mg/kg basierend auf pharmakokinetischer Modellierung nach jeder Gruppe von 5 Teilnehmern.

Ein Krankenhausaufenthalt von Kindern mit akuten Asthma-Exazerbationen ist am häufigsten erforderlich, weil einige Entzündungswege der Atemwege unvollständig auf Bronchodilatatoren (d. h. inhaliertes Albuterol) und systemisches Kortikosteroid (CCS), das einzige entzündungshemmende Medikament, das seit 1956 für Exazerbationen verfügbar ist, ansprechen. Cysteinyl-Leukotriene (LTs) sind eine wichtige Ursache für CCS und das Nichtansprechen von Beta-Agonisten. LTs sind Entzündungsmediatoren, die von Atemwegsmastzellen und Eosinophilen synthetisiert werden. Die LT-Synthese wird durch virale Atemwegsinfektionen und Aeroallergene, die häufigsten Asthmaauslöser bei Kindern, induziert. Obwohl einige durch diese Auslöser induzierte Entzündungswege auf CCS ansprechen, spricht eine LT-vermittelte Atemwegsentzündung nicht auf CCS an. Darüber hinaus verursachen LTs eine starke Bronchokonstriktion, die nicht vollständig auf Beta-Agonisten anspricht.

Hochdosiertes orales Montelukast ist ein potenzieller Kandidat, um diesen kritischen Bedarf zu decken. Montelukast ist ein potenter LT-Rezeptor-Antagonist und ist von der FDA in einer täglichen oralen Dosis von 4-5 mg für chronisches Asthma und allergische Rhinitis bei Kindern zugelassen. Es ist auch ein starker Bronchodilatator. In randomisierten kontrollierten Studien (RCT) an Erwachsenen mit mittelschweren und schweren Exazerbationen und unzureichendem Ansprechen auf inhalatives Albuterol bewirkte intravenös (i.v.) verabreichtes Montelukast bei allen Probanden eine schnelle (innerhalb von 10 Minuten) und anhaltende Verbesserung der Lungenfunktion, ohne dass auf ein Nichtansprechen auf CCS selektiert wurde . Dies unterstreicht die potenzielle klinische Auswirkung einer Verringerung der LT-vermittelten Entzündung während Exazerbationen. Die orale Standarddosis von 5 mg erreicht jedoch keine Spitzenplasmaspiegel (Cmax), die mit den in diesen RCTs verwendeten IV-Dosen vergleichbar sind, und IV-Montelukast ist nicht verfügbar.

Die vorläufige pharmakokinetische (PK) Studie der Prüfärzte bei Kindern mit akuten Exazerbationen zeigte, dass 30 mg orales Montelukast (Mittelwert 1,0 mg/kg) bei 40 % der Teilnehmer eine Cmax von > 1.700 ng/ml erreicht. Dies ist eine Cmax, die nach Dosen erwartet wird, die in den vorstehenden RCTs für Erwachsene verwendet wurden. Die Studie der Prüfärzte mit Daten von 17.069 Kindern mit oraler Einnahme von Montelukast belegte die Sicherheit von Einzeldosen bis zu 445 mg oder 18 mg/kg. Die primäre Hypothese für diese Forschung ist, dass die Prüfärzte eine gewichtsbasierte orale Montelukast-Dosis identifizieren werden, die Cmax > 1.700 ng/ml zuverlässig erreicht, indem sie 3 eskalierende Dosisniveaus zwischen 2 und 3 mg/kg untersuchen. Die Dosiseskalation wird mithilfe einer computergestützten, PK-gesteuerten Dosismodellierung optimiert, die nach jeder Gruppe von 5 Teilnehmern von 45 randomisierten Teilnehmern, die Montelukast erhalten, aktualisiert wird. Die Forscher gehen weiter davon aus, dass hochdosiertes Montelukast den Schweregrad der Exazerbation signifikant verringert, gemessen anhand des validierten Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS).

Das Ziel dieser Forschung ist die Durchführung einer adaptiven, doppelblinden RCT mit hochdosiertem oralem Montelukast, wobei eskalierende mg/kg-Dosierungen zwischen 2 mg/kg und 3 mg/kg, bestimmt durch PK-gesteuerte Dosismodellierung, hinzugefügt zum Standard Behandlung im Vergleich zur alleinigen Standardbehandlung bei Kindern mit mäßigen oder schweren Exazerbationen nach der Erstbehandlung mit inhalativem Albuterol.

Hypothese 1: Mindestens eine der mg/kg-Dosen erreicht zuverlässig Cmax > 1.700 ng/ml. Hypothese 2 ist, dass es eine größere klinische Verbesserung bei Teilnehmern geben wird, die randomisiert einer hochdosierten oralen MK zugeteilt wurden.

Hypothese 2: Teilnehmer, die randomisiert hochdosiertes orales Montelukast erhielten, zeigten eine Verbesserung des validierten AAIRS um 2 Punkte oder mehr 4 Stunden nach der Behandlung im Vergleich zu Teilnehmern der Kontrollgruppe.

Hypothese 3: Bei Montelukast-Empfängern prognostiziert Cmax eine Änderung des AAIRS nach 4 Stunden, nach Anpassung an die Schwere der Exazerbation vor der Behandlung und den systemischen Leukotrien-Stress, gemessen mit Urin-LTE4.

Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten Montelukast-Streusel in Kirschsirup oder ein identisches Placebo. Die Dosis von Montelukast (MK) beginnt bei 2 mg/kg. Die maximale MK-Plasmakonzentration (Cmax) wird nach jeder Gruppe von 5 Teilnehmern gemessen, die zu MK randomisiert wurden. Die MK-Dosis für nachfolgende Teilnehmergruppen wird eskaliert, wenn Cmax < 1.700 ng/ml für > 14 % der Teilnehmer bei der aktuellen mg/kg-Dosis ist.

EINSCHLUSSKRITERIEN

• Kind im Alter von 4 - 12 Jahren mit ärztlich diagnostiziertem Asthma

• Stellt sich im Vanderbilt Children's Hospital (VCH) mit einer akuten Asthmaexazerbation vor, die mäßig oder schwer ist (AAIRS >= 7) nach anfänglicher Behandlung mit inhaliertem Albuterol

  o Gemäß Protokoll der Notaufnahme (ED) wird Patienten mit AAIRS >= 7 ein IV-Katheter gelegt, der Blutentnahmen ermöglicht.

• Der Elternteil erklärt sich damit einverstanden, nach 2-3 Wochen telefonisch und/oder per E-Mail nachzufassen, um den Screen for Anxiety Related Disorders (SCARED) und die Fragebögen zu Nebenwirkungen auszufüllen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Einer der folgenden Gründe schließt die Anmeldung eines Kindes für dieses Protokoll aus:

• Gestationsalter < 34 Wochen
• akute oder chronische Lebererkrankung
• Allergie gegen Montelukast
• Frauen mit Anzeichen einer Brustentwicklung im Tanner-Stadium 2 oder höher
• gastroösophagealer Reflux, der säureblockierende Medikamente erfordert
• Vorgeschichte von Angststörungen, Depressionen und/oder anderen neuropsychiatrischen Störungen außer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
• positiv bei Frage 1 oder 2 der Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSR-S)
• Punktzahl >25 auf dem 82-Punkte-Fragebogen Screen for Child Anxiety Related Disorders (SCARED).
• Patienten, die derzeit täglich Montelukast (4 oder 5 mg) erhalten, werden nicht von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Die Blutentnahme, die Bewertung des Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) und die Messung des Atemwegswiderstands durch Impulsoszillometrie (IOS, unten) werden vor (Zeitpunkt 0) und etwa um 2, 3, 4, 6, 12–18 Uhr durchgeführt. und 18-24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung, wenn der Teilnehmer verfügbar ist. Zu den Gründen für die Nichtverfügbarkeit gehören unter anderem die Entlassung aus der Notaufnahme oder dem Krankenhaus und der Teilnehmer, der schläft, ein anderes Verfahren durchführt, isst oder vom klinischen Team herumgeführt wird. Wenn ein Teilnehmer vor dem endgültigen Zeitpunkt aus dem Krankenhaus entlassen werden soll, werden die Prüfärzte versuchen, die oben genannten Studien unmittelbar vor der Entlassung durchzuführen.

Das primäre Ziel besteht darin, eine optimale mg/kg-Dosis von oralem Montelukast zu identifizieren, die zuverlässig Cmax (1.700 ng/ml) erreicht, einen Plasmaspiegel, der nachweislich das forcierte Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) bei Personen mit mäßige und schwere akute Asthma-Exazerbationen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden die Forscher eine adaptive, doppelblinde RCT mit hochdosiertem oralem Montelukast mit 3 ansteigenden Dosierungen zwischen 2 mg/kg und 3 mg/kg verwenden, die durch PK-geführte Dosismodellierung bestimmt werden.

Unter Berücksichtigung der Schwankungen der Plasmaspiegel bei jeder mg/kg-Dosis verwenden die Prüfärzte die Plasmaspiegelverteilung als primäres statistisches Maß für dieses Ziel. Plasma-Montelukast-Assays werden durchgeführt, nachdem jede Gruppe von 5 Teilnehmern randomisiert wurde, um MK zu erhalten, wobei ein Sinnlosigkeitskriterium bestimmt, ob nachfolgende Gruppen mit einer Dosisstufe mit dieser Dosisstufe aufgenommen oder zur nächsten verschoben werden. Zwischenanalysen werden durchgeführt, nachdem jede Dosisstufe untersucht wurde.

Prüfung von Hypothese 1:

Die Prüfärzte sind in erster Linie daran interessiert, die Veränderung der Plasmakonzentrationen von Montelukast im Laufe der Zeit abzuschätzen, und werden zu jedem Zeitpunkt zusammenfassende Statistiken numerisch und grafisch darstellen. Sie werden auch die Längsschnittmessungen nach Cmax, dem Anteil der Probanden, die eine Cmax von mindestens 1.700 ng/ml erreichen, der Zeit (Tmax) bis zum Erreichen von Cmax und der Zeit bis zum Erreichen von 1.700 ng/ml (T1700) zusammenfassen. Während die Ermittler davon ausgehen, dass sie alle Probanden 24 Stunden lang überwachen können, wird die Primäranalyse Probanden berücksichtigen, denen mindestens 4 Stunden Blut entnommen wurden, um minimal ausreichend Zeit zum Erreichen von Cmax zu haben.

Power-Berechnung für Hypothese 1: Diese Forschung dient zum Testen von Hypothese 1 und ist möglicherweise nicht ausreichend powerfähig, um die Hypothesen 2 und 3 zu testen Rhinitis umfasste 12–32 Teilnehmer. Die Ermittler legten die Stichprobengröße für diese Studien ohne formelle Power- und Stichprobengrößenberechnungen fest. Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen und in Zusammenarbeit mit der FDA wurde die Stichprobengröße für diese Studie auf 45 für jeden Arm dieser RCT festgelegt. Für diese Power-Berechnung berücksichtigen die Forscher die Wahrscheinlichkeit, erfolgreich eine Dosis zu finden, bei der mindestens 86 % der Teilnehmer an der Dosisstufe eine Cmax > 1.700 ng/ml erreichen.

Die erste Überlegung ist das Szenario, in dem mindestens 13 der 15 (86,7 %) Gruppenteilnehmer erfolgreich eine Cmax >= 1.700 ng/ml erreichen. Die Wahrscheinlichkeit, diese Dosis erfolgreich zu identifizieren, hängt von p ab, der wahren Wahrscheinlichkeit, dass eine Dosis zu einer Cmax über 1.700 ng/ml führt. Wenn p = 0,90, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 82 %, dass die Ermittler 13 oder mehr Erfolge bei 15 Probanden beobachten werden; wenn p = 0,95, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 96 %, dass die Ermittler 13 oder mehr Erfolge beobachten werden. Diese Berechnungen basieren auf einer einseitigen kumulativen Binomialverteilungsfunktion mit N = 15, aber es besteht die Möglichkeit einer Verschleppung, die zu einer Dosisstufe N von 20, 25 oder 30 führt. Für N = 25 und p = 0,9 gibt es eine Wahrscheinlichkeit von 76 %, dass die Ermittler 22 oder mehr Erfolge beobachten werden; wenn p = 0,95, gibt es eine Wahrscheinlichkeit von 97 %, 22 oder mehr Erfolge zu beobachten.

Betrachten Sie zweitens das Szenario einer unzureichenden Dosis, die eskaliert werden muss. In diesem Szenario würden die Prüfärzte auf die nächste Dosis eskalieren, wenn mehr als 2 Probanden eine Cmax unter 1.700 ng/ml haben, nachdem 5, 10 oder 15 Probanden aufgenommen wurden. Wenn eine gegebene Dosis nur zu 50 % wirksam ist (p = 0,5), um eine Cmax über 1.700 ng/ml zu erreichen, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, 94 % oder 99,6 % für eine Eskalation nach 5, 10 bzw. 15 Probanden .

Testhypothese 2:

Der Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) ist ein 0–16 Punkte (16 am schwersten) Schweregrad-Score am Krankenbett, der mehrere Bereiche des Schweregrads der Exazerbation umfasst und den prozentualen vorhergesagten FEV1-Wert über alle Schweregrade hinweg vorhersagt. Darüber hinaus sagt ein AAIRS <3 eine sichere Entlassung aus der Notaufnahme voraus. Der AAIRS ist ein optimaler Ersatz für die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts und ein Ergebnismaß für diese Forschung, das die Forscher vor und zu genauen Zeitpunkten nach der Verabreichung des aktiven Arzneimittels oder des Placebos genau messen können.

Zur Bewertung der Randomisierung wird eine deskriptive Analyse der wichtigsten demografischen und klinischen Variablen nach Randomisierungsgruppe durchgeführt. Die primäre Analyse ist eine lineare Regression der Änderung des AAIRS-Schweregrad-Scores 4 Stunden nach der Verabreichung (Ergebnis) mit einem Indikator für die Behandlungsgruppe als relevantem Prädiktor und zur Kontrolle des AAIRS-Basiswerts (vor der Behandlung) und der Leukotrien-E4-Konzentration im Urin (a Maß für systemischen Leukotrien-Stress). Dieses Modell ermöglicht es den Forschern, den mittleren Unterschied in der Änderung des AAIRS-Scores zwischen Behandlung und Kontrolle mit entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen abzuschätzen. Die Kontrolle des Ausgangsschweregrads unter Verwendung des Vorbehandlungs-AAIRS verbessert die Genauigkeit des geschätzten Behandlungseffekts. Sekundäranalysen ersetzen den binären Indikator der Behandlungsgruppe durch die erhaltene Montelukast-Dosis. Wenn die Ermittler feststellen, dass die Annahmen des linearen Modells nicht angemessen sind, verwenden sie das ordinale Regressionsmodell mit proportionalen Quoten mit demselben Ergebnis und denselben Prädiktoren. Das Proportional-Odds-Modell verallgemeinert den Wilcoxon-Rangsummentest auf eine Regressionseinstellung, um ein Odds-Ratio zu schätzen, das einem Behandlungseffekt entspricht.

Überlegungen zur Aussagekraft und Stichprobengröße basieren auf einer festen Stichprobengröße von 45 Behandlungs- und 45 Kontrollpersonen. In früheren Studien stellten die Forscher fest, dass die Standardabweichung der Änderung des AAIRS-Scores nach 4 Stunden Behandlung 2,97 Punkte betrug. Wenn der tatsächliche Unterschied in der Änderung des AAIRS-Scores zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppe 2 Punkte beträgt, besteht eine Aussagekraft von 89 %, um einen Unterschied zwischen den Gruppen zu erkennen. Der Test verwendet ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,05.

Prüfung von Hypothese 3:

Die anfängliche deskriptive Analyse umfasst zusammenfassende Statistiken und bivariate Korrelationen der 4-Stunden-Änderung des AAIRS als Ergebnis mit Cmax, dem Schweregrad der Exazerbation vor der Behandlung und der LTE4-Konzentration im Urin. Bivariate Assoziationen werden flexibel angepasst, indem Löss-Glattlinien und Spearmans Rangkorrelation verwendet werden. Hypothese 3 wird in einem multivariablen linearen Regressionsmodell getestet, wobei die Änderung des AAIRS-Schwerewerts als Ergebnis mit Cmax, AAIRS vor der Behandlung und der Leukotrien-4-Konzentration im Urin als Prädiktoren verwendet wird. Regressions-Splines werden nach Bedarf eingefügt, um bei Bedarf nichtlineare Assoziationen zwischen Prädiktoren und dem Ergebnis zu ermöglichen. Wenn sich herausstellt, dass die Annahmen des linearen Modells nicht angemessen sind, verwenden die Ermittler wie bei Hypothese 2 das ordinale Regressionsmodell mit proportionalen Quoten mit demselben Ergebnis und denselben Prädiktoren.

Überlegungen zur Trennschärfe und Stichprobengröße basieren auf den 45 Montelukast-Empfängern. Bei bivariaten Korrelationen gibt es eine 80-prozentige Trennschärfe, um Korrelationen von 0,40 oder mehr (R-Quadrat von 0,16) zu erkennen. Wenn für die multivariable Modellberechnung angenommen wird, dass der Schweregrad der Exazerbation und der Leukotrien-Stress 20 % der Variabilität des AAIRS-Schweregrad-Scores erklären, dann gibt es eine Aussagekraft von 80 %, um festzustellen, ob Cmax zusätzliche 12 % der Variabilität des AAIRS-Schweregrad-Scores erklärt (Verbesserung des R-Quadrats um 0,12). Wenn der Schweregrad der Exazerbation und der Leukotrien-Stress nur 10 % der Variabilität des AAIRS-Schweregrad-Scores erklären, besteht eine Aussagekraft von 80 %, um festzustellen, ob Cmax weitere 14 % der Variabilität des AAIRS-Schweregrad-Scores erklärt (Verbesserung von R2 um 0,14). Berechnungen basieren auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05.