Leczenie zaostrzeń astmy za pomocą doustnego montelukastu u dzieci (TEAM)

Parametry projektu badania Projekt: 2-ramienne, podwójnie ślepe badanie RCT fazy 3 Interwencja: Doustne posypki montelukastem lub identyczne placebo Zwiększenie dawki: Dawki między 2 mg/kg a 3 mg/kg na podstawie modelowania farmakokinetycznego po każdej grupie 5 uczestników.

Hospitalizacja dzieci z ostrymi zaostrzeniami astmy jest konieczna najczęściej z powodu niepełnej odpowiedzi niektórych dróg oddechowych na leki rozszerzające oskrzela (tj. Leukotrieny cysteinylowe (LT) są ważną przyczyną CCS i braku odpowiedzi beta-agonistów. LT są mediatorami zapalnymi syntetyzowanymi przez komórki tuczne dróg oddechowych i eozynofile. Synteza LT jest indukowana przez wirusowe infekcje dróg oddechowych i alergeny wziewne, najczęstsze czynniki wyzwalające astmę u dzieci. Chociaż niektóre szlaki zapalne indukowane przez te wyzwalacze reagują na CCS, zapalenie dróg oddechowych, w którym pośredniczy LT, nie reaguje na CCS. Co więcej, LT powodują silny skurcz oskrzeli, który nie jest całkowicie wrażliwy na beta-agonistów.

Doustny montelukast w dużych dawkach jest potencjalnym kandydatem do zaspokojenia tej krytycznej potrzeby. Montelukast jest silnym antagonistą receptora LT i został zatwierdzony przez FDA w dziennej dawce doustnej 4-5 mg w leczeniu przewlekłej astmy i alergicznego nieżytu nosa u dzieci. Jest również silnym lekiem rozszerzającym oskrzela. W randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaostrzeniami i niewystarczającą odpowiedzią na albuterol wziewny, montelukast podawany dożylnie (iv.) powodował szybką (w ciągu 10 minut) i trwałą poprawę czynności płuc u wszystkich pacjentów, bez selekcji w przypadku braku reakcji na CCS . Podkreśla to potencjalny kliniczny wpływ zmniejszenia stanu zapalnego, w którym pośredniczy LT, podczas zaostrzeń. Jednak standardowa dawka doustna 5 mg nie osiąga maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) porównywalnego z dawkami dożylnymi stosowanymi w tych RCT, a montelukast dożylny nie jest dostępny.

Wstępne badanie farmakokinetyczne (PK) przeprowadzone przez badaczy u dzieci z ostrymi zaostrzeniami wykazało, że montelukast w dawce doustnej 30 mg (średnio 1,0 mg/kg) osiąga Cmax > 1700 ng/ml u 40% uczestników. Jest to oczekiwane Cmax po dawkach stosowanych w powyższych RCT z udziałem dorosłych. Badanie przeprowadzone przez badaczy na danych 17 069 dzieci, które doustnie przyjęły montelukast, wykazało bezpieczeństwo pojedynczych dawek do 445 mg lub 18 mg/kg. Podstawową hipotezą tego badania jest to, że badacze określą doustną dawkę montelukastu opartą na masie ciała, która niezawodnie osiąga Cmax > 1700 ng/ml, badając 3 rosnące poziomy dawek między 2 a 3 mg/kg. Eskalacja dawki zostanie zoptymalizowana przy użyciu skomputeryzowanego modelowania dawki PK, które będzie aktualizowane po każdej grupie 5 uczestników spośród 45 losowo przydzielonych do grupy otrzymującej montelukast. Badacze wysuwają ponadto hipotezę, że montelukast w dużych dawkach znacząco zmniejsza nasilenie zaostrzeń, mierzone za pomocą zatwierdzonej skali badawczej Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS).

Celem tego badania jest przeprowadzenie adaptacyjnego, podwójnie zaślepionego RCT doustnego montelukastu w dużych dawkach, ze wzrastającymi dawkami w mg/kg między 2 mg/kg a 3 mg/kg, określonymi na podstawie modelowania dawki pod kontrolą farmakokinetyki, dodanymi do standardowego w porównaniu z samym leczeniem standardowym u dzieci z zaostrzeniami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim po początkowym leczeniu albuterolem wziewnym.

Hipoteza 1: Co najmniej jedna z dawek mg/kg niezawodnie osiągnie Cmax > 1700 ng/ml. Hipoteza 2 jest taka, że ​​nastąpi większa poprawa kliniczna u uczestników zrandomizowanych do grupy otrzymującej doustne MK w dużych dawkach.

Hipoteza 2: Uczestnicy przydzieleni losowo do grupy otrzymującej doustnie duże dawki montelukastu mają 2-punktową lub większą poprawę w zatwierdzonym AAIRS po 4 godzinach od leczenia w porównaniu z uczestnikami z grupy kontrolnej.

Hipoteza 3: Wśród biorców montelukastu Cmax przewiduje zmianę AAIRS po 4 godzinach, po dostosowaniu do nasilenia zaostrzenia przed leczeniem i ogólnoustrojowego stresu leukotrienowego mierzonego za pomocą LTE4 w moczu.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania montelukastu w syropie wiśniowym lub identycznego placebo. Dawka montelukastu (MK) rozpocznie się od 2 mg/kg. Szczytowe stężenie MK w osoczu (Cmax) będzie mierzone po każdej grupie 5 uczestników losowo przydzielonych do MK. Dawka MK dla kolejnych grup uczestników zostanie zwiększona, jeśli Cmax wyniesie <1700 ng/ml dla >14% uczestników przy obecnym poziomie dawki mg/kg.

KRYTERIA PRZYJĘCIA

• Dziecko w wieku 4 - 12 lat z rozpoznaną przez lekarza astmą

• Zgłoszony do Szpitala Dziecięcego Vanderbilt (VCH) z ostrym zaostrzeniem astmy o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (AAIRS >= 7) po wstępnym leczeniu albuterolem wziewnym

  o Zgodnie z protokołem oddziału ratunkowego (SOR), pacjenci z AAIRS >= 7 mają założony cewnik dożylny, umożliwiający pobieranie krwi.

• Rodzic wyraża zgodę na kontakt telefoniczny i/lub mailowy po 2-3 tygodniach w celu wypełnienia kwestionariuszy badań przesiewowych pod kątem zaburzeń lękowych (SCARED) i skutków ubocznych.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

Każda z poniższych sytuacji wyklucza zapis dziecka do tego protokołu:

• Wiek ciążowy < 34 tygodnie
• ostra lub przewlekła choroba wątroby
• uczulenie na montelukast
• kobieta z jakimikolwiek dowodami rozwoju piersi w stadium 2 lub wyższym według Tannera
• refluks żołądkowo-przełykowy wymagający leków blokujących kwas żołądkowy
• zaburzenia lękowe, depresja i/lub inne zaburzenia neuropsychiatryczne w wywiadzie z wyjątkiem zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)
• pozytywny na pytanie 1 lub 2 skali oceny ciężkości samobójstw Columbia (CSSR-S)
• uzyskali >25 punktów w 82-punktowym kwestionariuszu przesiewowym dotyczącym zaburzeń lękowych u dzieci (SCARED).
• Pacjenci obecnie otrzymujący codziennie montelukast (4 lub 5 mg) nie zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.

Pobieranie krwi, ocena ostrej oceny nasilenia astmy (AAIRS) oraz pomiar oporu dróg oddechowych za pomocą oscylometrii impulsowej (IOS, poniżej) zostaną przeprowadzone przed (czas 0) i około 2, 3, 4, 6, 12-18, oraz 18-24 godzin po podaniu leku, jeśli uczestnik jest dostępny. Powody niedostępności obejmują między innymi wypis z SOR lub szpitala oraz sen uczestnika, wykonywanie innego zabiegu, jedzenie lub bycie otoczonym przez zespół kliniczny. Jeśli uczestnik ma zostać wypisany ze szpitala przed ostatecznym terminem, badacze spróbują przeprowadzić powyższe badania bezpośrednio przed wypisem.

Głównym celem jest określenie optymalnej dawki doustnego montelukastu w mg/kg, która niezawodnie pozwoli osiągnąć Cmax (1700 ng/ml), poziom w osoczu, który, jak wykazano, znacznie poprawia natężoną objętość wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) u osób z umiarkowane i ciężkie ostre zaostrzenia astmy. Aby osiągnąć ten cel, badacze wykorzystają adaptacyjny, podwójnie ślepy RCT z doustnym montelukastem w dużych dawkach, z 3 rosnącymi poziomami dawek od 2 mg/kg do 3 mg/kg, określonymi przez modelowanie dawki na podstawie PK.

Mając na uwadze zmienność stężeń w osoczu przy każdej dawce mg/kg, badacze wykorzystają rozkład stężeń w osoczu jako podstawową miarę statystyczną w tym celu. Testy montelukastu w osoczu zostaną przeprowadzone po tym, jak każda grupa 5 uczestników zostanie losowo przydzielona do grupy otrzymującej MK, przy czym kryterium daremności określa, czy kolejne grupy na danym poziomie dawki zostaną zapisane na tym poziomie dawki, czy też zostaną przeniesione do następnej. Analizy pośrednie zostaną przeprowadzone po zbadaniu każdego poziomu dawki.

Testowanie hipotezy 1:

Badacze są przede wszystkim zainteresowani oszacowaniem zmiany stężenia montelukastu w osoczu w czasie i przedstawią zbiorcze statystyki w każdym punkcie czasowym w postaci numerycznej i graficznej. Podsumują również pomiary podłużne na podstawie Cmax, odsetka osób, które osiągnęły Cmax co najmniej 1700 ng/ml, czasu (Tmax) do osiągnięcia Cmax i czasu do osiągnięcia 1700 ng/ml (T1700). Podczas gdy badacze przewidują, że będą w stanie monitorować wszystkich pacjentów przez 24 godziny, główna analiza weźmie pod uwagę pacjentów, którzy mają co najmniej 4 godziny pobierania krwi, aby zapewnić minimalnie wystarczający czas do osiągnięcia Cmax.

Obliczenie mocy dla hipotezy 1: Badanie ma moc wystarczającą do sprawdzenia hipotezy 1 i może nie mieć wystarczającej mocy do sprawdzenia hipotez 2 i 3. Badania farmakokinetyczne doustnego montelukastu w dawkach dziennych (4–5 mg) stosowanego w leczeniu astmy u dzieci i alergii zapalenie błony śluzowej nosa obejmowało 12-32 uczestników. Badacze ustalili wielkość próby dla tych badań bez formalnych obliczeń mocy i wielkości próby. Mając na uwadze te rozważania i we współpracy z FDA, wielkość próby dla tego badania została ustalona na 45 dla każdego ramienia tego RCT. W tym obliczeniu mocy badacze biorą pod uwagę prawdopodobieństwo pomyślnego znalezienia dawki, przy której co najmniej 86% uczestników poziomu dawki osiągnie Cmax > 1700 ng/ml.

Pierwszą kwestią do rozważenia jest scenariusz, w którym co najmniej 13 z 15 (86,7%) uczestników grupy pomyślnie osiąga Cmax >= 1700 ng/ml. Prawdopodobieństwo udanej identyfikacji tej dawki będzie zależeć od p, czyli prawdziwego prawdopodobieństwa, że ​​dawka doprowadzi do Cmax powyżej 1700 ng/ml. Jeśli p=0,90, istnieje 82% moc, że badacze zauważą 13 lub więcej sukcesów u 15 badanych; jeśli p=0,95, istnieje 96% prawdopodobieństwo, że badacze odnotują 13 lub więcej sukcesów. Obliczenia te opierają się na jednostronnej skumulowanej funkcji rozkładu dwumianowego z N=15, ale istnieje możliwość przeniesienia prowadzącego do poziomu dawki N równego 20, 25 lub 30. Dla N=25 i p=0,9 istnieje 76% prawdopodobieństwo, że badacze odnotują 22 lub więcej sukcesów; jeśli p=0,95, istnieje 97% prawdopodobieństwo zaobserwowania 22 lub więcej sukcesów.

Po drugie, rozważ scenariusz niewystarczającej dawki, którą należy zwiększyć. W tym scenariuszu badacze eskalowaliby do następnej dawki, gdy więcej niż 2 pacjentów miałoby Cmax poniżej 1700 ng/ml po włączeniu 5, 10 lub 15 pacjentów. Jeśli dana dawka jest skuteczna tylko w 50% (p=0,5) w osiągnięciu Cmax powyżej 1700 ng/ml, to istnieje 50%, 94% lub 99,6% prawdopodobieństwo nasilenia się po odpowiednio 5, 10 lub 15 osobach .

Testowanie hipotezy 2:

Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) to punktacja przyłóżkowa do oceny nasilenia ostrej astmy w zakresie od 0 do 16 punktów (16 najcięższych), która obejmuje wiele domen ciężkości zaostrzeń i przewiduje % przewidywanej wartości FEV1 dla wszystkich poziomów ciężkości. Dodatkowo AAIRS <3 przewiduje bezpieczne rozładowanie z ED. AAIRS jest optymalnym surogatem potrzeby hospitalizacji i miarą wyniku dla tego badania, którą badacze mogą dokładnie zmierzyć przed iw dokładnych punktach czasowych po podaniu aktywnego leku lub placebo.

W celu oceny randomizacji zostanie przeprowadzona analiza opisowa kluczowych zmiennych demograficznych i klinicznych według grup randomizowanych. Podstawową analizą będzie regresja liniowa zmiany wyniku ciężkości AAIRS 4 godziny po podaniu dawki (wynik) ze wskaźnikiem dla grupy leczonej jako predyktorem będącym przedmiotem zainteresowania i kontrolowaniem wyjściowego (przed leczeniem) stężenia AAIRS i leukotrienu E4 w moczu (a miara ogólnoustrojowego stresu leukotrienowego). Model ten pozwoli badaczom oszacować średnią różnicę w zmianie wyniku AAIRS, leczenie w porównaniu z grupą kontrolną, z odpowiednimi 95% przedziałami ufności. Kontrolowanie wyjściowej ciężkości za pomocą AAIRS przed leczeniem poprawi precyzję szacowanego efektu leczenia. Wtórne analizy zastąpią binarny wskaźnik grupy leczonej otrzymaną dawką montelukastu. Jeśli badacze stwierdzą, że założenia modelu liniowego nie są odpowiednie, użyją modelu regresji porządkowej o proporcjonalnych szansach z tymi samymi wynikami i predyktorami. Model proporcjonalnych szans uogólnia test sumy rang Wilcoxona na ustawienie regresji w celu oszacowania ilorazu szans odpowiadającego efektowi leczenia.

Rozważania dotyczące mocy i wielkości próby są oparte na ustalonej wielkości próby 45 badanych i 45 osób kontrolnych. We wcześniejszych badaniach badacze stwierdzili, że odchylenie standardowe zmiany wyniku AAIRS po 4 godzinach leczenia wynosiło 2,97 punktu. Jeśli rzeczywista różnica w zmianie wyniku AAIRS między grupami leczonymi i kontrolnymi wynosi 2 punkty, moc wykrycia różnicy między grupami wyniesie 89%. W teście zastosowany zostanie dwustronny poziom istotności 0,05.

Testowanie hipotezy 3:

Wstępna analiza opisowa będzie zawierać sumaryczne statystyki i dwuwymiarowe korelacje 4-godzinnej zmiany AAIRS jako wyniku z Cmax, ciężkością zaostrzenia przed leczeniem i stężeniem LTE4 w moczu. Asocjacje dwuwymiarowe będą elastycznie dopasowywane przy użyciu gładkich linii lessowych i korelacji rang Spearmana. Hipoteza 3 zostanie przetestowana w wielowymiarowym modelu regresji liniowej z wykorzystaniem zmiany wyniku ciężkości AAIRS jako wyniku z Cmax, AAIRS przed leczeniem i stężeniem leukotrienu 4 w moczu jako predyktorami. Splajny regresji zostaną uwzględnione w razie potrzeby, aby umożliwić nieliniowe powiązania między predyktorami a wynikiem w razie potrzeby. Podobnie jak w przypadku hipotezy 2, jeśli okaże się, że założenia modelu liniowego nie są odpowiednie, badacze zastosują model regresji porządkowej o proporcjonalnych szansach z tymi samymi wynikami i predyktorami.

Rozważania dotyczące mocy i wielkości próby opierają się na 45 biorcach montelukastu. W przypadku korelacji dwuwymiarowych będzie 80% mocy do wykrycia korelacji 0,40 lub większej (R-kwadrat 0,16). W przypadku obliczeń modelu wieloczynnikowego, jeśli założy się, że nasilenie zaostrzenia i stres leukotrienowy wyjaśniają 20% zmienności wyniku ciężkości AAIRS, wówczas będzie 80% mocy do wykrycia, czy Cmax wyjaśnia dodatkowe 12% zmienności wyniku ciężkości AAIRS (poprawa w R-kwadrat 0,12). Jeśli ciężkość zaostrzenia i stres leukotrienowy wyjaśniają tylko 10% zmienności w punktacji ciężkości AAIRS, wtedy będzie 80% mocy do wykrycia, czy Cmax wyjaśnia dodatkowe 14% zmienności w punktacji ciężkości AAIRS (poprawa w R2 o 0,14). Obliczenia oparte są na dwustronnym poziomie istotności 0,05.