Behandling av exacerbationer av astma med oral Montelukast hos barn (TEAM)

Studiedesignparametrar Design: 2-arm, fas 3 dubbelblind RCT Intervention: Oralt montelukastströssel eller identisk placebo Dosökning: Doser mellan 2 mg/kg och 3 mg/kg baserat på farmakokinetisk modellering efter varje grupp om 5 deltagare.

Sjukhusinläggning av barn med akuta astmaexacerbationer behövs oftast eftersom vissa inflammatoriska vägar i luftvägarna är ofullständigt känsliga för luftrörsvidgande medel (d.v.s. inhalerad albuterol) och systemisk kortikosteroid (CCS), den enda antiinflammatoriska medicinen som finns tillgänglig för exacerbationer sedan 1956. Cysteinylleukotriener (LT) är en viktig orsak till att CCS och beta-agonister inte svarar. LT är inflammatoriska mediatorer som syntetiseras av luftvägsmastceller och eosinofiler. LT-syntes induceras av viral luftvägsinfektion och aeroallergener, de vanligaste astmatriggarna hos barn. Även om vissa inflammatoriska vägar inducerade av dessa triggers är CCS-känsliga, är LT-medierad luftvägsinflammation inte CCS-känslig. Dessutom orsakar LT: er potent bronkokonstriktion som inte är helt känslig för beta-agonist.

Högdos oral montelukast är en potentiell kandidat för att tillgodose detta kritiska behov. Montelukast är en potent LT-receptorantagonist och är FDA-godkänd vid en daglig oral dos på 4-5 mg för kronisk astma och allergisk rinit hos barn. Det är också en potent luftrörsvidgare. I randomiserade kontrollerade studier (RCT) av vuxna med måttliga och svåra exacerbationer och otillräckligt svar på inhalerat albuterol, orsakade intravenös (IV) montelukast snabb (inom 10 minuter) och ihållande förbättring av lungfunktionen hos alla försökspersoner, utan att välja för CCS-icke-respons . Detta understryker den potentiella kliniska effekten av att minska LT-medierad inflammation under exacerbationer. Den orala standarddosen på 5 mg uppnår dock inte maximala plasmanivåer (Cmax) som är jämförbara med de IV-doser som används i dessa RCT, och IV montelukast är inte tillgängligt.

Utredarnas preliminära farmakokinetiska (PK) studie på barn med akuta exacerbationer visade att 30 mg oral montelukast (medelvärde 1,0 mg/kg) uppnår Cmax >1 700 ng/ml hos 40 % av deltagarna. Detta är ett förväntat Cmax efter doser som används i RCT för vuxna ovan. Utredarnas studie av data från 17 069 barn med oralt montelukastintag fastställde säkerheten för engångsdoser upp till 445 mg eller 18 mg/kg. Den primära hypotesen för denna forskning är att utredarna kommer att identifiera en viktbaserad oral montelukastdos som på ett tillförlitligt sätt uppnår Cmax >1 700 ng/ml genom att undersöka 3 eskalerande dosnivåer mellan 2 och 3 mg/kg. Doseskalering kommer att optimeras med hjälp av datoriserad, PK-styrd dosmodellering som kommer att uppdateras efter varje grupp om 5 deltagare bland 45 randomiserade att få montelukast. Utredarna antar vidare att högdos montelukast på ett meningsfullt sätt minskar exacerbationens svårighetsgrad, mätt med det validerade Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS).

Syftet med denna forskning är att utföra en adaptiv, dubbelmaskerad RCT av högdos oral montelukast, med eskalerande mg/kg dosnivåer mellan 2 mg/kg och 3 mg/kg bestämt genom PK-vägledd dosmodellering, tillagd till standarden behandling kontra standardbehandling enbart, hos barn med exacerbationer som är måttliga eller svåra efter initial behandling med inhalerat albuterol.

Hypotes 1: Minst en av mg/kg doserna kommer tillförlitligt att uppnå Cmax > 1 700 ng/ml. Hypotes 2 är att det kommer att bli större klinisk förbättring hos deltagare som randomiserats till högdos oral MK.

Hypotes 2: Deltagare som randomiserats till högdos oral montelukast har en förbättring på 2 poäng eller mer av den validerade AAIRS 4 timmar efter behandling jämfört med kontrollgruppsdeltagare.

Hypotes 3: Bland montelukastmottagare förutsäger Cmax förändring av AAIRS efter 4 timmar, efter justering för svårighetsgrad av exacerbation före behandling och systemisk leukotrien-stress mätt med urin LTE4.

Deltagarna kommer att randomiseras för att få montelukastströssel i körsbärssirap eller identisk placebo. Montelukast (MK) dosen börjar vid 2 mg/kg. Maximal MK-plasmakoncentration (Cmax) kommer att mätas efter varje grupp om 5 deltagare randomiserad till MK. MK-dosen för efterföljande deltagargrupper kommer att eskaleras om Cmax är <1 700 ng/ml för >14 % av deltagarna vid nuvarande mg/kg dosnivå.

INKLUSIONSKRITERIER

• Barn i åldern 4 - 12 år med läkardiagnostiserad astma

• Presenteras till Vanderbilt Children's Hospital (VCH) med en akut astmaexacerbation som är måttlig eller svår (AAIRS >= 7) efter initial behandling med inhalerat albuterol

  o Enligt akutmottagningens (ED) protokoll har patienter med AAIRS >= 7 en IV-kateter placerad, vilket möjliggör blodtagningar.

• Föräldern samtycker till telefon- och/eller mailuppföljning efter 2-3 veckor för att fylla i Screen for Anxiety Related Disorders (SCARED) och frågeformulär om biverkningar.

EXKLUSIONS KRITERIER

Något av följande utesluter registrering av ett barn för detta protokoll:

• Graviditetsålder < 34 veckor
• akut eller kronisk leversjukdom
• allergi mot montelukast
• kvinna med några tecken på Tanner stadium 2 eller högre bröstutveckling
• gastroesofageal reflux som kräver syrablockerande medicin
• historia av ångestsyndrom, depression och/eller annan neuropsykiatrisk störning förutom uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitetsstörning (ADHD)
• positiv på fråga 1 eller 2 i Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSR-S)
• poäng >25 på 82-punktsskärmen för barnångestrelaterade störningar (SCARED) frågeformuläret
• Patienter som för närvarande får montelukast dagligen (4 eller 5 mg) kommer inte att uteslutas från studiedeltagande.

Blodprovtagning, poängsättning av Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) och mätning av luftvägsmotstånd med impulsoscillometri (IOS, nedan) kommer att utföras före (tid 0) och vid ungefär 2, 3, 4, 6, 12-18, och 18-24 timmar efter läkemedelsadministrering, om deltagaren är tillgänglig. Orsaker till att de inte är tillgängliga inkluderar, men är inte begränsade till, utskrivning från akuten eller sjukhus och deltagare som sover, utför en annan procedur, äter eller blir omringad av det kliniska teamet. Om en deltagare ska skrivas ut från sjukhuset före den sista tidpunkten kommer utredarna att försöka utföra ovanstående studier omedelbart före utskrivning.

Det primära målet är att identifiera en optimal mg/kg dos av oral montelukast som på ett tillförlitligt sätt kommer att uppnå Cmax (1 700 ng/ml), en plasmanivå som har visat sig väsentligt förbättra forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) hos personer med måttliga och svåra akuta astmaexacerbationer. För att uppnå detta mål kommer utredarna att använda en adaptiv, dubbelmaskerad RCT av högdos oral montelukast, med 3 eskalerande dosnivåer mellan 2 mg/kg och 3 mg/kg, bestämt genom PK-vägledd dosmodellering.

Med hänsyn till variationen av plasmanivåer vid varje mg/kg dos kommer utredarna att använda plasmanivåfördelningen som det primära statistiska måttet för detta syfte. Plasma montelukastanalyser kommer att utföras efter att varje grupp om 5 deltagare randomiserats för att få MK, med ett meningslöshetskriterium som avgör om efterföljande grupper på en dosnivå kommer att registreras på den dosnivån eller flyttas till nästa. Interimsanalyser kommer att utföras efter att varje dosnivå har studerats.

Testa hypotes 1:

Utredarna är främst intresserade av att uppskatta förändringen i plasmakoncentrationer av montelukast över tid och kommer att rapportera sammanfattande statistik vid varje tidpunkt numeriskt och grafiskt. De kommer också att sammanfatta de longitudinella mätningarna med Cmax, andelen försökspersoner som uppnår ett Cmax på minst 1 700 ng/ml, tiden (Tmax) för att nå Cmax och tiden för att nå 1 700 ng/ml (T1700). Även om utredarna räknar med att kunna övervaka alla försökspersoner i 24 timmar, kommer den primära analysen att överväga försökspersoner som har tagit minst 4 timmars blodprov för att ge minimalt tillräckligt med tid för att uppnå Cmax.

Effektberäkning för hypotes 1: Denna forskning är avsedd för att testa hypotes 1 och kanske inte är tillräckligt kraftfull för att testa hypotes 2 och 3. PK-studier av oral montelukast i dagliga doser (4 - 5 mg) som används för kontroll av astma och allergier hos barn rinit omfattade 12-32 deltagare. Utredarna fastställde provstorleken för dessa studier utan formell makt- och provstorleksberäkningar. Med dessa överväganden i åtanke, och i samarbete med FDA, har urvalsstorleken för denna forskning satts till 45 för varje arm av denna RCT. För denna effektberäkning överväger utredarna sannolikheten att framgångsrikt hitta en dos vid vilken minst 86 % av deltagarna i dosnivån uppnår ett Cmax >1 700 ng/ml.

Det första övervägandet är scenariot där minst 13 av de 15 (86,7 %) gruppdeltagarna framgångsrikt uppnår ett Cmax >= 1 700 ng/ml. Sannolikheten för att framgångsrikt identifiera denna dos beror på p, den sanna sannolikheten att en dos leder till ett Cmax över 1 700 ng/ml. Om p=0,90, är ​​det 82 % kraft att utredarna kommer att observera 13 eller fler framgångar i 15 försökspersoner; om p=0,95 finns det en effekt på 96 % som utredarna kommer att observera 13 eller fler framgångar. Dessa beräkningar är baserade på en ensidig kumulativ binomialfördelningsfunktion med N=15, men det finns en möjlighet för överföring som leder till en dosnivå N på 20, 25 eller 30. För N=25 och p=0,9 finns det en effekt på 76 % som utredarna kommer att observera 22 eller fler framgångar; om p=0,95 är det 97 % sannolikhet att observera 22 eller fler framgångar.

För det andra, överväg scenariot med en otillräcklig dos som behöver eskaleras. I detta scenario skulle utredarna eskalera till nästa dos när fler än 2 försökspersoner har ett Cmax under 1 700 ng/ml efter att ha registrerat 5, 10 eller 15 försökspersoner. Om en given dos endast är 50 % effektiv (p=0,5) för att uppnå ett Cmax över 1 700 ng/ml, så finns det 50 %, 94 % eller 99,6 % sannolikhet att eskalera efter 5, 10 respektive 15 försökspersoner .

Testa hypotes 2:

Acute Astma Intensity Research Score (AAIRS) är ett 0–16 poäng (16 allvarligaste) svårighetsgrad vid sängkanten som inkluderar flera domäner av exacerbations svårighetsgrad och förutsäger %-förutsagd FEV1 över alla svårighetsnivåer. Dessutom förutsäger en AAIRS <3 säker urladdning från ED. AAIRS är ett optimalt surrogat för behov av sjukhusvistelse och ett resultatmått för denna forskning som utredarna kan mäta exakt före och vid exakta tidpunkter efter aktiv läkemedels- eller placebodosering.

Beskrivande analys av viktiga demografiska och kliniska variabler per randomiseringsgrupp kommer att utföras för att utvärdera randomisering. Den primära analysen kommer att vara linjär regression av förändring av AAIRS svårighetspoäng 4 timmar efter dosering (utfall) med en indikator för behandlingsgruppen som prediktor av intresse och kontrollerande för baslinje (förbehandling) AAIRS och urinleukotrien E4-koncentration (a mått på systemisk leukotrienstress). Denna modell kommer att tillåta utredarna att uppskatta medelskillnaden i förändringen i AAIRS-poäng, behandling kontra kontroll, med motsvarande 95 % konfidensintervall. Kontroll av baslinjens svårighetsgrad med hjälp av AAIRS före behandling kommer att förbättra precisionen för den uppskattade behandlingseffekten. Sekundära analyser kommer att ersätta den binära indikatorn för behandlingsgruppen med den mottagna dosen montelukast. Om utredarna finner att antagandena för den linjära modellen inte är lämpliga kommer de att använda den proportionella oddsordinalregressionsmodellen med samma utfall och prediktorer. Den proportionella oddsmodellen generaliserar Wilcoxons ranksummetest till en regressionsinställning för att uppskatta en oddskvot som motsvarar en behandlingseffekt.

Kraft- och provstorleksöverväganden baseras på en fast provstorlek på 45 behandlings- och 45 kontrollpersoner. I tidigare studier fann utredarna att standardavvikelsen för förändringen i AAIRS-poäng efter 4 timmars behandling var 2,97 poäng. Om den sanna skillnaden i förändringen i AAIRS-poäng mellan behandlings- och kontrollgrupper är 2 poäng, kommer det att finnas 89 % kraft att upptäcka en skillnad mellan grupperna. Testet kommer att använda en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05.

Testa hypotes 3:

Initial beskrivande analys kommer att inkludera sammanfattande statistik och bivariata korrelationer av 4-timmars förändring av AAIRS som resultat med Cmax, svårighetsgrad av exacerbation före behandling och urin LTE4-koncentration. Bivariata associationer kommer att passa flexibelt med hjälp av lössläta linjer och Spearmans rangkorrelation. Hypotes 3 kommer att testas i en multivariabel linjär regressionsmodell med ändring av AAIRS svårighetspoäng som utfall med Cmax, AAIRS före behandling och urinleukotrien 4-koncentration som prediktorer. Regressionssplines kommer att inkluderas vid behov för att möjliggöra icke-linjära associationer mellan prediktorer och utfallet vid behov. Liksom med hypotes 2, om det visar sig att antagandena för den linjära modellen inte är lämpliga, kommer utredarna att använda den proportionella oddsordinalregressionsmodellen med samma utfall och prediktorer.

Kraft- och provstorleksöverväganden baseras på de 45 montelukastmottagarna. För bivariata korrelationer kommer det att finnas 80 % kraft att detektera korrelationer på 0,40 eller högre (R-kvadrat på 0,16). För den multivariabla modellberäkningen, om det antas att exacerbations svårighetsgrad och leukotrienstress förklarar 20 % av variationen i AAIRS svårighetspoäng, så kommer det att finnas 80 % kraft att upptäcka om Cmax förklarar ytterligare 12 % av variationen i AAIRS svårighetsgrad (förbättring i R-kvadrat med 0,12). Om exacerbations svårighetsgrad och leukotrienstress bara förklarar 10 % av variationen i AAIRS svårighetspoäng, kommer det att finnas 80 % kraft att upptäcka om Cmax förklarar ytterligare 14 % av variationen i AAIRS svårighetsgrad (förbättring i R2 med 0,14). Beräkningarna baseras på en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05.