Exacerbaties van astma behandelen met orale montelukast bij kinderen (TEAM)

Onderzoeksopzetparameters Opzet: 2-armige, fase 3 dubbelblinde RCT Interventie: Orale montelukast-sprinkles of identieke placebo Dosisescalatie: Doses tussen 2 mg/kg en 3 mg/kg op basis van farmacokinetische modellen na elke groep van 5 deelnemers.

Ziekenhuisopname van kinderen met acute astma-exacerbaties is het vaakst nodig omdat sommige ontstekingsroutes van de luchtwegen onvolledig reageren op luchtwegverwijders (d.w.z. geïnhaleerde albuterol) en systemische corticosteroïden (CCS), de enige ontstekingsremmende medicatie die beschikbaar is voor exacerbaties sinds 1956. Cysteinylleukotriënen (LT's) zijn een belangrijke oorzaak van het niet reageren op CCS en bèta-agonisten. LT's zijn ontstekingsmediatoren die worden gesynthetiseerd door mestcellen in de luchtwegen en eosinofielen. LT-synthese wordt geïnduceerd door virale luchtweginfectie en aeroallergenen, de meest voorkomende astma-triggers bij kinderen. Hoewel sommige ontstekingsroutes die door deze triggers worden veroorzaakt, CCS-responsief zijn, is LT-gemedieerde luchtwegontsteking niet CCS-responsief. Bovendien veroorzaken LT's krachtige bronchoconstrictie die niet volledig op bèta-agonisten reageert.

Hooggedoseerde orale montelukast is een potentiële kandidaat om aan deze kritieke behoefte te voldoen. Montelukast is een krachtige LT-receptorantagonist en is door de FDA goedgekeurd in een dagelijkse orale dosis van 4-5 mg voor chronische astma en allergische rhinitis bij kinderen. Het is ook een krachtige luchtwegverwijder. In gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT) bij volwassenen met matige en ernstige exacerbaties en onvoldoende respons op geïnhaleerd albuterol, veroorzaakte intraveneus (IV) montelukast een snelle (binnen 10 minuten) en aanhoudende verbetering van de longfunctie bij alle proefpersonen, zonder te selecteren op CCS-ongevoeligheid . Dit onderstreept de potentiële klinische impact van het verminderen van LT-gemedieerde ontsteking tijdens exacerbaties. De standaard orale dosis van 5 mg bereikt echter geen piekplasmaspiegels (Cmax) die vergelijkbaar zijn met de IV-doses die in deze RCT's worden gebruikt, en IV-montelukast is niet beschikbaar.

De voorlopige farmacokinetische (PK) studie van de onderzoekers bij kinderen met acute exacerbaties toonde aan dat 30 mg oraal montelukast (gemiddeld 1,0 mg/kg) een Cmax >1700 ng/ml bereikt bij 40% van de deelnemers. Dit is een verwachte Cmax na doses gebruikt in de bovenstaande RCT's voor volwassenen. De studie van de onderzoekers van gegevens van 17.069 kinderen die oraal montelukast hadden ingenomen, toonde de veiligheid aan van enkelvoudige doses tot 445 mg of 18 mg/kg. De primaire hypothese voor dit onderzoek is dat de onderzoekers een op gewicht gebaseerde orale montelukastdosis zullen identificeren die op betrouwbare wijze Cmax >1700 ng/ml bereikt door 3 escalerende dosisniveaus tussen 2 en 3 mg/kg te onderzoeken. Dosisescalatie zal worden geoptimaliseerd met behulp van gecomputeriseerde, PK-gestuurde dosismodellering die zal worden bijgewerkt na elke groep van 5 deelnemers uit 45 gerandomiseerde deelnemers die montelukast krijgen. De onderzoekers veronderstellen verder dat een hoge dosis montelukast de ernst van de exacerbaties significant vermindert, gemeten met behulp van de gevalideerde Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS).

Het doel van dit onderzoek is het uitvoeren van een adaptieve, dubbelblinde RCT van hooggedoseerde orale montelukast, met toenemende mg/kg dosisniveaus tussen 2 mg/kg en 3 mg/kg bepaald door PK-geleide dosismodellering, toegevoegd aan standaard behandeling versus standaardbehandeling alleen, bij kinderen met exacerbaties die matig of ernstig zijn na de initiële behandeling met geïnhaleerd albuterol.

Hypothese 1: Ten minste één van de mg/kg doses zal op betrouwbare wijze een Cmax > 1.700 ng/ml bereiken. Hypothesen 2 is dat er een grotere klinische verbetering zal zijn bij deelnemers die gerandomiseerd zijn naar hooggedoseerde orale MK.

Hypothese 2: Deelnemers gerandomiseerd naar een hoge dosis oraal montelukast hebben een verbetering van 2 punten of meer van de gevalideerde AAIRS 4 uur na de behandeling in vergelijking met deelnemers uit de controlegroep.

Hypothese 3: Bij ontvangers van montelukast voorspelt Cmax verandering van de AAIRS na 4 uur, na correctie voor de ernst van de exacerbatie vóór de behandeling en systemische leukotrieenstress, gemeten met LTE4 in de urine.

Deelnemers worden gerandomiseerd om montelukast-hagelslag in kersensiroop of identieke placebo te krijgen. De dosis Montelukast (MK) begint bij 2 mg/kg. Piek MK-plasmaconcentratie (Cmax) zal worden gemeten na elke groep van 5 deelnemers gerandomiseerd naar MK. De MK-dosis voor volgende deelnemersgroepen wordt verhoogd als Cmax <1.700 ng/ml is voor >14% van de deelnemers bij het huidige mg/kg-dosisniveau.

INSLUITINGSCRITERIA

• Kind van 4 - 12 jaar met door een arts vastgesteld astma

• Presenteert zich aan het Vanderbilt Children's Hospital (VCH) met een acute astma-exacerbatie die matig of ernstig is (AAIRS >= 7) na initiële behandeling met geïnhaleerd albuterol

  o Volgens het protocol van de afdeling spoedeisende hulp (ED) wordt bij patiënten met AAIRS >= 7 een infuuskatheter geplaatst, waardoor bloedafname mogelijk is.

• De ouder stemt ermee in om na 2-3 weken telefonisch en/of per e-mail contact op te nemen voor het invullen van de vragenlijsten voor Screen for Anxiety Related Disorders (SCARED) en bijwerkingen.

UITSLUITINGSCRITERIA

Een van de volgende situaties verhindert inschrijving van een kind voor dit protocol:

• Zwangerschapsduur < 34 weken
• acute of chronische leverziekte
• allergie voor montelukast
• vrouw met enig bewijs van Tanner stadium 2 of grotere borstontwikkeling
• gastro-oesofageale reflux die zuurremmende medicatie vereist
• voorgeschiedenis van angststoornis, depressie en/of andere neuropsychiatrische stoornis behalve aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
• positief op vraag 1 of 2 van de Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSR-S)
• score >25 op de 82-punts Screen for Child Anxiety Related Disorders (SCARED) vragenlijst
• Patiënten die momenteel dagelijks montelukast (4 of 5 mg) krijgen, zullen niet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Bloedafname, scoren van de Acute Astma Intensity Research Score (AAIRS) en meting van luchtwegweerstand door impulsoscillometrie (IOS, hieronder) zullen worden uitgevoerd vóór (tijd 0) en op ongeveer 2, 3, 4, 6, 12-18, en 18-24 uur na toediening van het geneesmiddel, als de deelnemer beschikbaar is. Redenen voor niet-beschikbaarheid omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ontslag uit de SEH of het ziekenhuis en het slapen van de deelnemer, het uitvoeren van een andere procedure, het eten of het ontvangen van hulp door het klinische team. Als een deelnemer vóór het laatste tijdstip uit het ziekenhuis moet worden ontslagen, zullen de onderzoekers proberen de bovenstaande onderzoeken onmiddellijk vóór het ontslag uit te voeren.

Het primaire doel is het identificeren van een optimale dosis oraal montelukast in mg/kg waarmee op betrouwbare wijze Cmax (1.700 ng/ml) wordt bereikt, een plasmaspiegel waarvan is aangetoond dat deze het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) aanzienlijk verbetert bij personen met matige en ernstige acute astma-exacerbaties. Om dit doel te bereiken, zullen de onderzoekers een adaptieve, dubbelblinde RCT gebruiken van hooggedoseerde orale montelukast, met 3 escalerende dosisniveaus tussen 2 mg/kg en 3 mg/kg, bepaald door PK-gestuurde dosismodellering.

Met de variabiliteit van plasmaspiegels bij elke dosis mg/kg in het achterhoofd, zullen de onderzoekers de plasmaspiegelverdeling gebruiken als de primaire statistische maatstaf voor dit doel. Plasma-montelukast-assays zullen worden uitgevoerd nadat elke groep van 5 deelnemers gerandomiseerd is om MK te ontvangen, met een futiliteitscriterium dat bepaalt of volgende groepen met een dosisniveau op dat dosisniveau worden ingeschreven of naar de volgende worden verplaatst. Tussentijdse analyses worden uitgevoerd nadat elk dosisniveau is bestudeerd.

Testhypothese 1:

De onderzoekers zijn in de eerste plaats geïnteresseerd in het schatten van de verandering in plasmaconcentraties van montelukast in de loop van de tijd en zullen samenvattende statistieken op elk tijdstip numeriek en grafisch rapporteren. Ze zullen ook de longitudinale metingen samenvatten aan de hand van de Cmax, het aantal proefpersonen dat een Cmax van ten minste 1.700 ng/ml bereikt, de tijd (Tmax) tot het bereiken van Cmax en de tijd tot het bereiken van 1.700 ng/ml (T1700). Hoewel de onderzoekers verwachten alle proefpersonen gedurende 24 uur te kunnen volgen, zal de primaire analyse rekening houden met proefpersonen die ten minste 4 uur bloed hebben afgenomen om minimaal voldoende tijd te hebben om Cmax te bereiken.

Power-berekening voor hypothese 1: dit onderzoek is krachtig genoeg om hypothese 1 te testen en is mogelijk niet voldoende krachtig om hypothese 2 en 3 te testen. Farmacokinetische studies van oraal montelukast in dagelijkse doses (4 - 5 mg) rhinitis omvatte 12-32 deelnemers. Onderzoekers stelden de steekproefomvang voor deze onderzoeken vast zonder formele power- en steekproefomvangberekeningen. Met deze overwegingen in gedachten, en in samenwerking met de FDA, is de steekproefomvang voor dit onderzoek vastgesteld op 45 voor elke arm van deze RCT. Voor deze powerberekening houden de onderzoekers rekening met de waarschijnlijkheid van het succesvol vinden van een dosis waarbij ten minste 86% van de deelnemers aan het dosisniveau een Cmax >1700 ng/ml bereikt.

De eerste overweging is het scenario waarin ten minste 13 van de 15 (86,7%) groepsdeelnemers met succes een Cmax >= 1.700 ng/ml behalen. De waarschijnlijkheid dat deze dosis met succes wordt geïdentificeerd, hangt af van p, de werkelijke waarschijnlijkheid dat een dosis zal leiden tot een Cmax van meer dan 1.700 ng/ml. Als p=0,90, is er 82% kans dat de onderzoekers 13 of meer successen zullen waarnemen bij 15 proefpersonen; als p=0,95, is er een kans van 96% dat de onderzoekers 13 of meer successen zullen waarnemen. Deze berekeningen zijn gebaseerd op een eenzijdige cumulatieve binominale verdelingsfunctie met N=15, maar er is de mogelijkheid van overdracht die leidt tot een dosisniveau N van 20, 25 of 30. Voor N=25 en p=.9 is er een kans van 76% dat de onderzoekers 22 of meer successen zullen waarnemen; als p=0,95, is er een kans van 97% om 22 of meer successen waar te nemen.

Ten tweede, overweeg het scenario van een ontoereikende dosis die moet worden verhoogd. In dit scenario zouden de onderzoekers escaleren naar de volgende dosis wanneer meer dan 2 proefpersonen een Cmax van minder dan 1.700 ng/ml hebben na het inschrijven van 5, 10 of 15 proefpersonen. Als een bepaalde dosis slechts voor 50% effectief is (p=0,5) bij het bereiken van een Cmax van meer dan 1.700 ng/ml, dan is er een kans van 50%, 94% of 99,6% dat deze stijgt na respectievelijk 5, 10 of 15 proefpersonen .

Hypothese 2 testen:

De Acute Astma Intensity Research Score (AAIRS) is een 0 - 16 punt (16 meest ernstige) ernstscore aan het bed die meerdere domeinen van de ernst van de exacerbatie omvat en het %-voorspelde FEV1 voor alle ernstniveaus voorspelt. Bovendien voorspelt een AIRS <3 een veilige ontlading van de SEH. De AAIRS is een optimale surrogaat van de behoefte aan ziekenhuisopname en een uitkomstmaat voor dit onderzoek die de onderzoekers nauwkeurig kunnen meten vóór en op precieze tijdstippen na dosering van actief geneesmiddel of placebo.

Een beschrijvende analyse van de belangrijkste demografische en klinische variabelen per randomisatiegroep zal worden uitgevoerd om randomisatie te evalueren. De primaire analyse is een lineaire regressie van de verandering van de AAIRS-ernstscore 4 uur na toediening (uitkomst) met een indicator voor de behandelingsgroep als de voorspeller van interesse en controle voor baseline (vóór de behandeling) AAIRS en urinaire leukotrieen E4-concentratie (een maat voor systemische leukotrieenstress). Met dit model kunnen de onderzoekers het gemiddelde verschil schatten in de verandering in de AAIRS-score, behandeling versus controle, met overeenkomstige betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Controle op basislijnernst met behulp van de AIRS vóór de behandeling zal de precisie van het geschatte behandelingseffect verbeteren. Secundaire analyses zullen de binaire indicator van de behandelingsgroep vervangen door de ontvangen dosis montelukast. Als de onderzoekers vinden dat de aannames van het lineaire model niet geschikt zijn, zullen ze het proportionele odds ordinale regressiemodel gebruiken met dezelfde uitkomst en voorspellers. Het proportionele odds-model generaliseert de Wilcoxon rank sum-test naar een regressie-instelling om een ​​odds-ratio te schatten die overeenkomt met een behandelingseffect.

Overwegingen voor power en steekproefomvang zijn gebaseerd op een vaste steekproefomvang van 45 behandelings- en 45 controlepersonen. In eerdere onderzoeken ontdekten de onderzoekers dat de standaarddeviatie van de verandering in de AAIRS-score na 4 uur behandeling 2,97 punten was. Als het werkelijke verschil in de verandering in de AAIRS-score tussen behandelings- en controlegroepen 2 punten is, is er 89% power om een ​​verschil tussen groepen te detecteren. De test gebruikt een tweezijdig significantieniveau van 0,05.

Testhypothese 3:

Initiële beschrijvende analyse omvat samenvattende statistieken en bivariate correlaties van 4 uur verandering van de AAIRS als resultaat met Cmax, ernst van de exacerbatie vóór de behandeling en LTE4-concentratie in de urine. Bivariate associaties zullen flexibel worden aangepast met behulp van löss vloeiende lijnen en Spearman's rangcorrelatie. Hypothese 3 zal worden getest in een multivariabel lineair regressiemodel waarbij verandering van de AAIRS-ernstscore als uitkomst wordt gebruikt met Cmax, AAIRS vóór de behandeling en urinaire leukotrieen 4-concentratie als voorspellers. Regressie-splines zullen indien nodig worden opgenomen om niet-lineaire associaties tussen voorspellers en de uitkomst mogelijk te maken, indien nodig. Net als bij hypothese 2, als blijkt dat de aannames van het lineaire model niet geschikt zijn, zullen de onderzoekers het proportionele odds ordinale regressiemodel gebruiken met dezelfde uitkomst en voorspellers.

Overwegingen voor power en steekproefomvang zijn gebaseerd op de 45 ontvangers van montelukast. Voor bivariate correlaties is er 80% power om correlaties van 0,40 of hoger te detecteren (R-kwadraat van 0,16). Als voor de multivariabele modelberekening wordt aangenomen dat de ernst van exacerbaties en leukotrieenstress 20% van de variabiliteit in de AAIRS-ernstscore verklaren, dan is er 80% power om te detecteren of Cmax nog eens 12% van de variabiliteit in de AAIRS-ernstscore verklaart (verbetering in R-kwadraat van 0,12). Als de ernst van exacerbaties en leukotrieenstress slechts 10% van de variabiliteit in de AAIRS-ernstscore verklaren, dan is er 80% power om te detecteren of Cmax nog eens 14% van de variabiliteit in de AAIRS-ernstscore verklaart (verbetering in R2 van 0,14). Berekeningen zijn gebaseerd op een tweezijdig significantieniveau van 0,05.