小児における経口モンテルカストによる喘息増悪の治療 (TEAM)

研究デザインパラメーター デザイン: 2群、第3相二重盲検RCT 介入: 経口モンテルカストスプリンクルまたは同一のプラセボ 用量漸増: 5名の参加者の各グループの後の薬物動態モデリングに基づいて、2 mg/kgから3 mg/kgの間の用量。

一部の気道炎症経路は気管支拡張薬（吸入アルブテロール）および全身性コルチコステロイド（CCS）に完全に反応しないため、喘息の急性増悪を伴う小児の入院が最も頻繁に必要になります。 システイニル ロイコトリエン (LTs) は、CCS およびベータ アゴニストの非反応性の重要な原因です。 LT は、気道マスト細胞と好酸球によって合成される炎症メディエーターです。 LT 合成は、ウイルス性呼吸器感染症とエアロアレルゲンによって誘発されます。これは、小児における最も一般的な喘息の引き金です。 これらのトリガーによって誘発されるいくつかの炎症経路は CCS 応答性ですが、LT を介した気道炎症は CCS 応答性ではありません。 さらに、LT は強力な気管支収縮を引き起こしますが、これは完全にベータ アゴニストに反応するわけではありません。

高用量の経口モンテルカストは、この重要なニーズに対処する潜在的な候補です。 モンテルカストは、強力な LT 受容体拮抗薬であり、子供の慢性喘息およびアレルギー性鼻炎に対して 4 ～ 5 mg の 1 日経口投与量で FDA に承認されています。 また、強力な気管支拡張剤でもあります。 中等度および重度の増悪と吸入アルブテロールへの反応が不十分な成人のランダム化比較試験（RCT）では、静脈内（IV）モンテルカストは、CCSの非反応性を選択することなく、すべての被験者で肺機能の急速な（10分以内）および持続的な改善を引き起こしました. これは、増悪時の LT を介した炎症を軽減することの潜在的な臨床的影響を強調しています。 しかし、標準的な 5 mg の経口投与では、これらの RCT で使用されている IV 投与量に匹敵するピーク血漿レベル (Cmax) に達せず、IV モンテルカストは利用できません。

研究者らによる急性増悪の小児における予備薬物動態（PK）研究では、30 mg の経口モンテルカスト（平均 1.0 mg/kg）が参加者の 40% で Cmax >1,700 ng/ml を達成することが実証されました。 これは、上記の成人 RCT で使用された用量の後に予想される Cmax です。 モンテルカストを経口摂取した 17,069 人の子供からのデータに関する研究者の研究では、445 mg または 18 mg/kg までの単回投与の安全性が確立されました。 この研究の主要な仮説は、研究者が 2 ～ 3 mg/kg の間で段階的に増加する 3 つの用量レベルを調べることにより、Cmax >1,700 ng/ml を確実に達成する体重ベースの経口モンテルカスト用量を特定するというものです。 モンテルカストを受けるために無作為化された45人の参加者の各グループの後に更新される、コンピューター化されたPKガイド付きの用量モデリングを使用して、用量漸増が最適化されます。 研究者らはさらに、検証済みの急性喘息強度研究スコア (AAIRS) を使用して測定された、高用量のモンテルカストが増悪の重症度を有意に低下させるという仮説を立てています。

この研究の目的は、高用量の経口モンテルカストの適応型ダブルマスク RCT を実施することであり、標準に追加された PK ガイド付き用量モデリングによって決定された 2 mg/kg から 3 mg/kg の間で mg/kg 用量レベルを漸増させます。吸入アルブテロールによる初期治療後に中等度または重度の増悪がみられる小児における治療と標準治療単独との比較。

仮説 1: mg/kg 用量の少なくとも 1 つは、確実に Cmax > 1,700 ng/ml を達成します。 仮説 2 は、高用量の経口 MK に無作為に割り付けられた参加者で、より大きな臨床的改善が見られるというものです。

仮説 2: 高用量の経口モンテルカストに無作為に割り付けられた参加者は、対照群の参加者と比較して、治療後 4 時間で検証済みの AAIRS が 2 ポイント以上改善されました。

仮説 3: モンテルカスト受容者の間で、Cmax は、治療前の増悪の重症度と尿中 LTE4 を使用して測定された全身ロイコトリエン ストレスを調整した後、4 時間での AAIRS の変化を予測します。

参加者は無作為に割り付けられ、モンテルカスト スプリンクルのチェリー シロップまたは同一のプラセボを受け取ります。 モンテルカスト (MK) の投与量は 2 mg/kg から開始します。 ピーク MK 血漿濃度 (Cmax) は、MK にランダム化された 5 人の参加者の各グループの後に測定されます。後続の参加者グループの MK 用量は、現在の mg/kg 用量レベルで 14% を超える参加者の Cmax が <1,700 ng/ml である場合にエスカレートされます。

包含基準

• 医師が喘息と診断した4～12歳の子供

• -吸入アルブテロールによる初期治療後、中等度または重度の急性喘息増悪（AAIRS> = 7）でヴァンダービルト小児病院（VCH）に来院

  o 救急部門 (ED) のプロトコルに従って、AAIRS >= 7 の患者には IV カテーテルが配置され、採血が可能になります。

• 親は、不安関連障害のスクリーニング（SCARED）および副作用アンケートを完了するために、2〜3週間で電話および/またはメールのフォローアップに同意します。

除外基準

次のいずれかに該当する場合、このプロトコルに子供を登録することはできません。

• 妊娠期間 < 34 週
• 急性または慢性肝疾患
• モンテルカストに対するアレルギー
• タナーステージ2以上の乳房の発達の証拠がある女性
• 酸遮断薬を必要とする胃食道逆流症
• -注意欠陥/多動性障害（ADHD）を除く、不安障害、うつ病、および/または他の神経精神障害の病歴
• コロンビア自殺重症度評価尺度 (CSSR-S) の質問 1 または 2 で陽性
• -子供の不安関連障害（SCARED）アンケートの82ポイントスクリーンでスコア> 25
• 現在毎日モンテルカスト（4または5 mg）を投与されている患者は、研究参加から除外されません。

採血、Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) の採点、およびインパルスオシロメトリーによる気道抵抗の測定 (IOS、以下) は、前 (時間 0) と約 2、3、4、6、12-18 で実行されます。参加者が利用可能な場合、薬物投与後18〜24時間。 利用できない理由には、ED または病院からの退院、および参加者の睡眠、別の処置の実施、食事、または臨床チームによるラウンドが含まれますが、これらに限定されません。 参加者が最終時点の前に退院する場合、治験責任医師は退院直前に上記の研究を実施しようとします。

主な目的は、Cmax (1,700 ng/ml) を確実に達成する経口モンテルカストの最適な mg/kg 用量を特定することです。中程度および重度の急性喘息増悪。 この目的を達成するために、治験責任医師は、高用量の経口モンテルカストの適応型ダブルマスク RCT を使用し、PK に基づく用量モデリングによって決定された 2 mg/kg から 3 mg/kg の間で 3 つの用量レベルを段階的に増加させます。

各 mg/kg 用量での血漿レベルの変動性を考慮して、研究者はこの目的のための主要な統計的尺度として血漿レベル分布を使用します。 血漿モンテルカストアッセイは、5人の参加者の各グループがMKを受け取るために無作為化された後に実行され、無益基準により、用量レベルの後続のグループがその用量レベルで登録されるか、次のグループに移動するかが決定されます。 各用量レベルが検討された後、中間分析が実施される。

仮説 1 のテスト:

研究者は主に、経時的なモンテルカストの血漿濃度の変化を推定することに関心があり、各時点での要約統計を数値およびグラフで報告します。 彼らはまた、Cmax、少なくとも 1,700 ng/ml の Cmax を達成した被験者の割合、Cmax に到達するまでの時間 (Tmax)、および 1,700 ng/ml に到達するまでの時間 (T1700) による縦断測定を要約します。 研究者は、すべての被験者を 24 時間監視できると予想していますが、一次分析では、Cmax を達成するのに十分な時間を最小限に抑えるために、少なくとも 4 時間の採血を受けた被験者を考慮します。

仮説 1 の検出力の計算: この研究は、仮説 1 を検証するために十分に検証されており、仮説 2 および 3 を検証するためには十分に検証されていない可能性があります。鼻炎には 12 ～ 32 人の参加者が含まれていました。 調査員は、正式な検出力とサンプルサイズの計算なしで、これらの研究のサンプルサイズを確立しました。 これらの考慮事項を念頭に置いて、FDA と協力して、この研究のサンプルサイズは、この RCT の各アームで 45 に設定されています。 この検出力の計算では、研究者は、用量レベルの参加者の少なくとも 86% が Cmax >1,700 ng/ml を達成する用量をうまく見つける確率を考慮します。

最初の考慮事項は、15 人のグループ参加者のうち少なくとも 13 人 (86.7%) が Cmax >= 1,700 ng/ml を首尾よく達成するシナリオです。 この用量を首尾よく同定する確率は、用量が 1,700 ng/ml を超える Cmax につながる真の確率である p に依存します。 p=0.90 の場合、調査員が 15 人の被験者で 13 回以上の成功を観察する確率は 82% です。 p=0.95 の場合、調査員が 13 回以上の成功を観察する確率は 96% です。 これらの計算は、N=15 の片側累積二項分布関数に基づいていますが、20、25、または 30 の用量レベル N につながるキャリーオーバーの可能性があります。 N=25 および p=.9 の場合、調査員が 22 回以上の成功を観察する検出力は 76% です。 p=0.95 の場合、22 回以上の成功が観察される確率は 97% です。

第二に、エスカレートする必要がある不適切な線量のシナリオを考えてみましょう。 このシナリオでは、5、10、または 15 人の被験者を登録した後、Cmax が 1,700 ng/ml 未満の被験者が 2 人以上いる場合、治験責任医師は次の用量にエスカレートします。 1,700 ng/ml を超える Cmax を達成するのに所定の用量が 50% しか有効でない場合 (p=0.5)、5、10、または 15 人の被験者の後に、それぞれ 50%、94%、または 99.6% の確率でエスカレートします。 .

仮説 2 のテスト:

Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) は、0 ～ 16 ポイント (最も深刻な 16 点) のベッドサイドの重症度スコアであり、増悪の重症度の複数のドメインを組み込み、すべての重症度レベルで % 予測 FEV1 を予測します。 さらに、AAIRS <3 は ED からの安全な退院を予測します。 AAIRS は、入院の必要性の最適な代理であり、研究者が実際の薬物またはプラセボの投与前および投与後の正確な時点で正確に測定できるこの研究の結果指標です。

無作為化グループによる主要な人口統計学的および臨床的変数の記述的分析は、無作為化を評価するために実行されます。 一次分析は、投与後 4 時間の AAIRS 重症度スコア (結果) の変化の線形回帰であり、対象の予測因子として治療グループの指標を使用し、ベースライン (治療前) AAIRS および尿中ロイコトリエン E4 濃度 (a全身ロイコトリエンストレスの測定）。 このモデルにより、研究者は、対応する 95% 信頼区間を使用して、治療と対照の AAIRS スコアの変化の平均差を推定できます。 治療前の AAIRS を使用してベースラインの重症度を制御すると、推定治療効果の精度が向上します。 二次分析では、治療群のバイナリ指標を受け取ったモンテルカストの用量に置き換えます。 研究者は、線形モデルの仮定が適切でないと判断した場合、同じ結果と予測変数を使用して比例オッズ序数回帰モデルを使用します。 比例オッズ モデルは、Wilcoxon 順位和検定を回帰設定に一般化し、処理効果に対応するオッズ比を推定します。

検出力とサンプル サイズの考慮事項は、45 人の治療被験者と 45 人の対照被験者の固定サンプル サイズに基づいています。 以前の研究では、研究者は、4時間の治療後のAAIRSスコアの変化の標準偏差が2.97ポイントであることを発見しました. 治療グループと対照グループの間の AAIRS スコアの変化の真の差が 2 ポイントである場合、グループ間の差を検出する検出力は 89% になります。 検定では両側有意水準 0.05 を使用します。

仮説 3 のテスト:

最初の記述的分析には、Cmax、治療前の増悪の重症度、および尿中の LTE4 濃度を伴う結果としての AAIRS の 4 時間変化の要約統計および二変量相関が含まれます。 二変量の関連付けは、黄土の滑らかな線とスピアマンの順位相関を使用して柔軟に適合します。 仮説 3 は、Cmax、治療前の AAIRS、および尿中ロイコトリエン 4 濃度を予測変数として、AAIRS 重症度スコアの変化を結果として使用する多変数線形回帰モデルでテストされます。 回帰スプラインは、必要に応じて予測子と結果の間の非線形関連を可能にするために含まれます。 仮説 2 と同様に、線形モデルの仮定が適切でないことが判明した場合、研究者は、同じ結果と予測変数を使用して比例オッズ序数回帰モデルを使用します。

検出力とサンプル サイズの考慮事項は、45 人のモンテルカスト受信者に基づいています。 二変量相関の場合、80% の検出力で 0.40 以上の相関 (R 2 乗 0.16) を検出できます。 多変数モデルの計算では、増悪の重症度とロイコトリエン ストレスが AAIRS 重症度スコアの変動の 20% を説明すると仮定すると、Cmax が AAIRS 重症度スコアの変動の追加の 12% を説明するかどうかを検出する検出力は 80% になります。 (0.12 の R 二乗の改善)。 増悪の重症度とロイコトリエン ストレスが AAIRS 重症度スコアの変動の 10% のみを説明する場合、Cmax が AAIRS 重症度スコアの変動の追加の 14% を説明するかどうか (R2 で 0.14 の改善) を検出する検出力は 80% になります。 計算は両側有意水準 0.05 に基づいています。