Vliv celkové anestezie na dynamické změny markerů poškození mozku během a po operacích kraniosynostózy v kojeneckém věku (TAnBrainDam)

Před více než dvaceti lety experimentální práce zjistily, že anestetika mohou být toxická pro dozrávající mozek zvířecích mláďat a způsobit kognitivní poruchy (Ikonomidou, 1999). Předložené důkazy naznačovaly, že působení běžně používaných anestetik spouští biochemické a morfologické změny v nezralých neuronech, které nakonec vedou k jejich zániku (Creeley, 2013; Liu, 2012; Brambrink, 2010). Nedávné klinické studie prokázaly, že celková anestezie může mít také negativní vliv na kognitivní funkce dítěte (DiMaggio, 2017; Bong, 2013; Naumann, 2012; Flick, 2011). V jiné publikované studii bylo zjištěno, že účinek celkové anestezie u mladších dětí vede k výraznějšímu nárůstu markerů poškození mozku, neuron-specifické enolázy (NSE) a proteinu S100B (S100B), ve srovnání se staršími dětmi (Stojanovic Stipič , 2017). Bylo také prokázáno, že hladina lehkého řetězce neurofilament (NfL), biomarkeru axonálního poškození nalezeného u široké škály neurologických poruch (Khalil, 2018), je po anestezii zvýšena v krvi dospělého pacienta (Evered, 2018). Znalost dynamiky markerů poškození mozku může pomoci optimalizovat perioperační management a zvážit odložení zvažování odložení operace do pozdějšího dětství.

Cílem předloženého projektu je:

1. Stanovit dynamické změny koncentrace vybraných markerů poškození mozku (NSE, S100B a NfL) při inhalační anestezii u kojenců.

2. Určení dynamických změn v koncentraci těchto markerů v závislosti na:

   A) věk dítěte B) délka celkové anestezie C) typ operace (otevřená kranioplastika versus endoskopická kranioplastika)

3. Posouzení psychomotorického vývoje v předoperačním a pooperačním období s odstupem 1 roku po operaci a ve 36. měsíci života dítěte.
4. Analýza vztahu mezi změnami v psychomotorickém vývoji a změnami koncentrace markerů poškození mozku.
5. Publikace a implementace výsledků do klinické praxe.

Hlavní výhoda:

1. Optimalizace chirurgické léčby kraniosynostózy s ohledem na minimalizaci neurotoxického účinku anestezie.

   Sekundární výhody:

2. Stanovení dynamiky změn hodnot vybraných markerů poškození mozku v celkové anestezii u operací kraniosynostózy. Sledování vztahu vybraných parametrů (délka anestezie, věk pacienta, hmotnost, pohlaví, typ chirurgické korekce (endoskopická vs. otevřená), typ kraniosynostózy, krevní ztráta + korekce a vedlejší reakce na změny markerů poškození mozku (NSE, S100B a NfL)).

   I přesto, že zatím nemáme jasné výsledky studie, ani jednoznačný konsenzus odborných společností, předpokládáme, že celková anestezie, zejména opakovaná nebo dlouhodobá, může ovlivnit zrání centrálního nervového systému dítěte. Předpokladem je, že díky zranitelnosti mozku bude nárůst markerů vyšší v nižším věku dítěte (endoskopická kranioplastika). Evropské anesteziologické společnosti nesdílejí úplný názor FDA. Nesouhlasí především s nedostatečně podloženým stanovením věkové hranice 3 let a délkou celkové anestezie nad 3 hodiny jako rizikového faktoru zvyšujícího výskyt neurotoxického poškození. Dosud nebyla publikována žádná práce, která by sledovala markery poškození mozku u kojenců v celkové anestezii.

3. Pomoci do budoucna upřesnit optimální peroperační management, způsob anestezie a vhodné načasování operačního výkonu s cílem zvážit jeho odložení do pozdějšího věku dítěte a zároveň předejít zbytečnému odkládání operačních výkonů.

Popis pracovního plánu:

1. Nábor pacientů, předoperační příprava

   • Prospektivní nábor pacientů indikovaných k chirurgické léčbě jednostupňových kraniosynostóz v Národním ústavu dětských nemocí (NICHD) Bratislava. Operační léčba bude prováděna podle konvenčních indikací (endoskopická korekce u pacientů do 6 měsíců věku, otevřená korekce u pacientů starších 6 měsíců). Odhadovaný počet operovaných pacientů 15 během 1 roku.
   • Každé dítě bude před a po operaci vyšetřeno neurologem, předoperačně bude vyšetřen psychomotorický vývoj dítěte (Bayleyova škála - Bayley III)
   • Do skupiny budou zařazeny děti s ASA 1 - 2, bez neurologického deficitu, bez přidružených onemocnění. Informovaný souhlas podepíší rodiče dítěte

2. Operační výkon v celkové anestezii a peroperační odběr markerů

   • Operaci provede jeden chirurg a tři dětští anesteziologové. Bude inhalována celková anestezie (Sevofluran / 02 / vzdušný opioid).
   • Každý pacient bude mít zaznamenané monitorovací parametry (délka anestezie, věk pacienta, hmotnost, pohlaví, typ chirurgické korekce (endoskopická vs. otevřená), typ kraniostenózy, peroperační krevní ztráta + korekce
   • Koncentrace markerů poškození mozku bude zaznamenána ihned po zahájení celkové anestezie, na konci anestezie, 48 hodin po ukončení anestezie.

Pooperační sledování

• Sledování vztahu mezi změnami markerů poškození mozku a změnami v psychometrickém vývoji (PMV) (Bayleyova škála - Bayley III) rok po operaci a ve věku 36 měsíců.
• Sledování dítěte na neurochirurgické ambulanci měsíc po operaci, 6 měsíců po operaci, 1 rok po operaci, ve 36. měsíci života dítěte.

Ve druhé a třetí etapě /t.j. ve druhém a třetím roce projektu/

1. Nábor pacientů bude pokračovat.
2. Chirurgická léčba kraniosynostózy v celkové anestezii bude pokračovat.
3. Sledování pacientů zařazených do studie bude pokračovat (sledování vztahu mezi změnami markerů poškození mozku a změnami v psychometrickém vývoji (PMV) (Bayleyova škála) rok po operaci a ve věku 36 měsíců).

Předoperační vyšetření bude koordinovat zúčastněný neurochirurg a anesteziolog. Chirurgickou intervenci a perioperační vyšetření bude koordinovat zúčastněný neurochirurg.

Typ operace. Ve studii budou použity dvě chirurgické techniky: endoskopická kranioplastika a otevřená kranioplastika.

• Celková anestezie. Operace bude provedena v inhalační celkové anestezii (Sevofluran / O2 / vzduch v kombinaci s opioidem Sufentanyl) s přísným sledováním vitálních funkcí pacienta.
• Peroperační odběry, sběr dat. U každého pacienta bude zaznamenán věk, váha, pohlaví, délka anestezie, typ chirurgické korekce (endoskopická vs. otevřená), typ kraniosynostózy (jednoduchý steh), krevní ztráta + korekce. Ihned po zavedení celkové anestezie budou provedeny odběry krve na stanovení NSE, S100B a NfL. Odběry budou prováděny pravidelně v hodinových intervalech na kontrolní vyšetření acidobazické rovnováhy a ionogramu za účelem vyloučení dalších možných faktorů, které mají negativní vliv na centrální nervový systém.

Pooperační sledování.

• Budou provedeny dva pooperační odběry krve pro stanovení NSE, S100 a NfL za účelem stanovení další dynamiky parametrů, 1) bezprostředně po ukončení anestezie a 2) 48 hodin po anestezii.
• Na hodnocení psychomotorického vývoje dítěte (PMV) (Bayley III Bayleyova škála) rok po operaci a ve věku 36 měsíců.

Pooperační vyšetření bude koordinovat zúčastněný neurochirurg. Vyhodnocení a zveřejnění výsledků.

• Hladiny biomarkerů v krvi (NSE, S100Ba NfL) hodnocené pomocí standardních statistických metod
• Změny PMV metodou Bayley - III rok po operaci a ve věku 36 měsíců.
• Na základě výsledků bude vypracováno doporučení pro klinickou praxi.

Sociální a jiné benefity a komerční využití výstupů projektu. Společenský přínos projektu vyplývá z jeho vědeckých a lékařských výstupů. Nemáme zatím definitivní výsledky z klinických studií ani jednoznačný konsenzus odborných anesteziologických společností ohledně možné neurotoxicity anestetik, ale přesto předpokládáme, že celková anestezie, zejména dlouhodobá, má negativní vliv na vyvíjející se mozek dítěte. Velké množství zákroků nesnese odkladu, ale je opravdu nutné věnovat velkou pozornost důkladné indikaci operace či vyšetření v celkové anestezii a analgezii. Při indikaci anestezie je třeba mít na paměti zásadní, stále diskutovaný rozpor mezi mírou neurotoxicity celkových anestetik a možnými důsledky nedostatečné nebo žádné analgezie a anestezie. Přestože nedávné studie naznačují, že jednorázová celková anestezie (trvající méně než 3 hodiny) pravděpodobně neovlivní chování nebo učení dítěte, je opravdu důležité nepodceňovat problematiku neurotoxicity a zvážit, zda všechny zobrazovací a chirurgické zákroky v celkové anestezii, resp. analgezie je opravdu nutné si ji uvědomit do tří let. Před každou anestezií bychom měli zhodnotit přínos anestezie oproti potenciálním rizikům, zvláště pokud jsou výkony delší než 3 hodiny nebo opakované výkony u dětí do tří let. Cílem tohoto projektu je sledovat dynamiku změn markerů poškození mozku u kojenců při chirurgických zákrocích, kdy celková anestezie trvá v průměru déle než 3 hodiny. Jde o první projekt, který se nezabývá pouze pozorováním psychomotorického vývoje dětí pod vlivem dlouhodobé celkové anestezie. Některé aspekty tohoto projektu nebyly dosud publikovány a je zde vysoký předpoklad získání původních výsledků.