Influencia de la anestesia general sobre los cambios dinámicos en los marcadores de daño cerebral durante y después de las operaciones de craneosinostosis en la infancia (TAnBrainDam)

Hace más de veinte años, un trabajo experimental descubrió que los anestésicos pueden ser tóxicos para el cerebro en maduración de las crías de animales y causar deterioro cognitivo (Ikonomidou, 1999). La evidencia presentada sugirió que la acción de los anestésicos de uso común desencadena cambios bioquímicos y morfológicos en las neuronas inmaduras, que finalmente conducen a su extinción (Creeley, 2013; Liu, 2012; Brambrink, 2010). Estudios clínicos recientes han demostrado que la anestesia general también puede tener un efecto negativo en las funciones cognitivas de un niño (DiMaggio, 2017; Bong, 2013; Naumann, 2012; Flick, 2011). En otro estudio publicado, se encontró que el efecto de la anestesia general en niños más pequeños conduce a un aumento más significativo en los marcadores de daño cerebral, enolasa específica de neuronas (NSE) y proteína S100B (S100B), en comparación con niños mayores (Stojanovic Stipic , 2017). También se ha demostrado que el nivel de cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un biomarcador de daño axonal que se encuentra en una amplia variedad de trastornos neurológicos (Khalil, 2018), aumenta en la sangre de pacientes adultos después de la anestesia (Evered, 2018). Conocer la dinámica de los marcadores de daño cerebral puede ayudar a optimizar el manejo perioperatorio y la consideración de posponer la cirugía hasta más adelante en la infancia.

El objetivo del proyecto presentado es:

1. Determinar los cambios dinámicos en la concentración de marcadores seleccionados de daño cerebral (NSE, S100B y NfL) durante la anestesia por inhalación en lactantes.

2. Determinar los cambios dinámicos en la concentración de estos marcadores en función de:

   A) edad del niño B) duración de la anestesia general C) tipo de operación (cranioplastia abierta versus craneoplastia endoscópica)

3. Evaluación del desarrollo psicomotor en el preoperatorio y postoperatorio con un intervalo de 1 año después de la operación y en el mes 36 de vida del niño.
4. Análisis de la relación entre cambios en el desarrollo psicomotor y cambios en la concentración de marcadores de daño cerebral.
5. Publicación e implementación de los resultados en la práctica clínica.

Beneficio principal:

1. Optimización del tratamiento quirúrgico de la craneosinostosis con respecto a la minimización del efecto neurotóxico de la anestesia.

   Beneficios secundarios:

2. Determinación de la dinámica de cambios en los valores de marcadores seleccionados de daño cerebral bajo anestesia general en operaciones de craneosinostosis. Seguimiento de la relación de los parámetros seleccionados (duración de la anestesia, edad del paciente, peso, sexo, tipo de corrección quirúrgica (endoscópica vs abierta), tipo de craneosinostosis, pérdida de sangre + corrección y reacciones secundarias a los cambios en los marcadores de daño cerebral (NSE, S100B y NFL)).

   A pesar de que aún no tenemos resultados claros del estudio, o un consenso claro de las sociedades profesionales, asumimos que la anestesia general, especialmente repetida o prolongada, puede afectar la maduración del sistema nervioso central del niño. La suposición es que debido a la vulnerabilidad del cerebro, el aumento de los marcadores será mayor en la edad más temprana del niño (craneoplastia endoscópica). Las sociedades europeas de anestesia no comparten la visión completa de la FDA. Principalmente no están de acuerdo con la determinación insuficientemente fundamentada del límite de edad de 3 años y la duración de la anestesia general de más de 3 horas como factor de riesgo que aumenta la incidencia de daño neurotóxico. Hasta la fecha, no se ha publicado ningún trabajo para monitorear marcadores de daño cerebral en bebés bajo anestesia general.

3. Ayudar en el futuro a especificar el manejo perioperatorio óptimo, el método de anestesia y el momento adecuado del procedimiento quirúrgico para considerar posponerlo a una edad más avanzada del niño y al mismo tiempo evitar la postergación innecesaria de los procedimientos quirúrgicos.

Descripción del plan de trabajo:

1. Reclutamiento de pacientes, preparación preoperatoria

   • Reclutamiento prospectivo de pacientes indicados para el tratamiento quirúrgico de craneosinostosis de etapa única en el Instituto Nacional de Enfermedades Infantiles (NICHD) de Bratislava. El tratamiento quirúrgico se realizará según las indicaciones convencionales (corrección endoscópica en pacientes menores de 6 meses, corrección abierta en pacientes mayores de 6 meses). Número estimado de pacientes operados 15 durante 1 año.
   • Cada niño será examinado por un neurólogo antes y después de la operación, se examinará el desarrollo psicomotor del niño antes de la operación (escala de Bayley - Bayley III)
   • Se incluirán en el grupo niños con ASA 1 - 2, sin déficit neurológico, sin enfermedades asociadas. Los padres del niño firmarán el consentimiento informado.

2. Actuación quirúrgica bajo anestesia general y recogida de marcadores perioperatorios

   • La operación será realizada por un cirujano y tres anestesiólogos pediátricos. Se realizará anestesia general inhalatoria (Sevoflurano/02/aire opioide).
   • Cada paciente tendrá registrados los parámetros de seguimiento (duración de la anestesia, edad del paciente, peso, sexo, tipo de corrección quirúrgica (endoscópica vs abierta), tipo de craneoestenosis, pérdida de sangre perioperatoria + corrección
   • La concentración de marcadores de daño cerebral se registrará inmediatamente después del inicio de la anestesia general, al final de la anestesia, 48 horas después del final de la anestesia.

Seguimiento postoperatorio

• Seguimiento de la relación entre los cambios en los marcadores de daño cerebral y los cambios en el desarrollo psicométrico (PMV) (escala de Bayley - Bayley III) al año de la cirugía y a los 36 meses de edad.
• Seguimiento del niño en la consulta externa de neurocirugía al mes de la operación, a los 6 meses de la operación, al año de la operación, al mes 36 de vida del niño.

En la segunda y tercera etapa /t.j. en el segundo y tercer año del proyecto/

1. El reclutamiento de pacientes continuará.
2. Se continuará con el tratamiento quirúrgico de la craneosinostosis bajo anestesia general.
3. Se continuará con el seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio (seguimiento de la relación entre los cambios en los marcadores de daño cerebral y los cambios en el desarrollo psicométrico (PMV) (escala de Bayley) al año de la cirugía y a los 36 meses de edad).

Los exámenes preoperatorios serán coordinados por un neurocirujano y un anestesiólogo participantes. La intervención quirúrgica y los exámenes perioperatorios serán coordinados por el neurocirujano participante.

Tipo de cirugía. El estudio utilizará dos técnicas quirúrgicas: craneoplastia endoscópica y craneoplastia abierta.

• Anestesia general. La operación se realizará bajo anestesia general inhalatoria (Sevoflurano/O2/aire en combinación con el opioide Sufentanilo) con estricto seguimiento de las constantes vitales del paciente.
• Muestreo perioperatorio, recogida de datos. Para cada paciente se registrará la edad del paciente, peso, sexo, duración de la anestesia, tipo de corrección quirúrgica (endoscópica vs. abierta), tipo de craneosinostosis (sutura única), pérdida de sangre + corrección. Inmediatamente después de la introducción de la anestesia general, se tomarán muestras de sangre para determinar NSE, S100B y NfL. Se realizarán muestreos regulares a intervalos de una hora para un examen de control del equilibrio ácido-base e ionograma con el fin de excluir otros posibles factores que tengan un efecto negativo sobre el sistema nervioso central.

Seguimiento postoperatorio.

• Se realizarán dos muestras de sangre postoperatorias para determinar NSE, S100 y NfL para determinar la dinámica adicional de los parámetros, 1) inmediatamente después del final de la anestesia y 2) 48 horas después de la anestesia.
• Sobre la evaluación del desarrollo psicomotor del niño (PMV) (escala de Bayley III Bayley) al año de la cirugía ya los 36 meses de edad.

Los exámenes postoperatorios serán coordinados por un neurocirujano participante. Evaluación y publicación de resultados.

• Niveles de biomarcadores en sangre (NSE, S100Ba NfL) evaluados mediante métodos estadísticos estándar
• Cambios en la PMV utilizando el método Bayley - III al año de la cirugía ya los 36 meses de edad.
• Con base en los resultados, se desarrollará una recomendación para la práctica clínica.

Beneficios sociales y otros y uso comercial de los productos del proyecto. Los beneficios sociales del proyecto resultan de sus resultados científicos y médicos. Todavía no tenemos los resultados definitivos de los ensayos clínicos o un consenso claro de las sociedades de anestesiología profesional con respecto a la posible neurotoxicidad de los anestésicos, pero asumimos que la anestesia general, especialmente la anestesia a largo plazo, tiene un efecto negativo en el cerebro en desarrollo de un niño. Un gran número de procedimientos son inaplazables, pero es realmente necesario prestar mucha atención a una indicación minuciosa de la operación o exploración bajo anestesia general y analgesia. Al indicar la anestesia, es necesario tener en cuenta la discrepancia fundamental, aún debatida, entre el grado de neurotoxicidad de los anestésicos generales y las posibles consecuencias de una analgesia y anestesia insuficientes o nulas. Aunque estudios recientes sugieren que es poco probable que una sola anestesia general (que dure menos de 3 horas) afecte el comportamiento o el aprendizaje de un niño, es realmente importante no subestimar el problema de la neurotoxicidad y considerar si todos los procedimientos quirúrgicos y de imágenes bajo anestesia general o analgesia es realmente necesario darse cuenta de ello a la edad de tres años. Antes de cada anestesia, debemos evaluar los beneficios de la anestesia frente a los riesgos potenciales, especialmente si los procedimientos son más largos de 3 horas o procedimientos repetidos en niños menores de tres años. El objetivo de este proyecto es monitorear la dinámica de los cambios en los marcadores de daño cerebral en bebés durante los procedimientos quirúrgicos, cuando la anestesia general dura en promedio más de 3 horas. Este es el primer proyecto que no solo se ocupa de la observación del desarrollo psicomotor de los niños bajo la influencia de la anestesia general a largo plazo. Varios aspectos de este proyecto aún no han sido publicados y existe una alta presunción de obtener resultados originales.