Yleisanestesian vaikutus aivovauriomerkkien dynaamisiin muutoksiin kraniosynostoosin leikkausten aikana ja niiden jälkeen vauvaiässä (TAnBrainDam)

Yli kaksikymmentä vuotta sitten kokeellisessa työssä havaittiin, että anestesia-aineet voivat olla myrkyllisiä eläinpentujen kypsyville aivoille ja aiheuttaa kognitiivista heikkenemistä (Ikonomidou, 1999). Esitetyt todisteet viittaavat siihen, että yleisesti käytettyjen nukutusaineiden toiminta laukaisee biokemiallisia ja morfologisia muutoksia epäkypsissä hermosoluissa, jotka lopulta johtavat niiden sukupuuttoon (Creeley, 2013; Liu, 2012; Brambrink, 2010). Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että yleisanestesialla voi olla myös negatiivinen vaikutus lapsen kognitiivisiin toimintoihin (DiMaggio, 2017; Bong, 2013; Naumann, 2012; Flick, 2011). Toisessa julkaistussa tutkimuksessa todettiin, että yleisanestesian vaikutus nuoremmilla lapsilla johtaa merkittävämpään aivovauriomarkkerien, neuronispesifisen enolaasin (NSE) ja S100B-proteiinin (S100B) lisääntymiseen vanhempiin lapsiin verrattuna (Stojanovic Stipic). , 2017). On myös osoitettu, että neurofilamentin kevyen ketjun (NfL), joka on aksonivaurion biomarkkeri, joka löytyy monenlaisista neurologisista häiriöistä (Khalil, 2018), taso nousee aikuispotilaan veressä nukutuksen jälkeen (Evered, 2018). Aivovauriomerkkien dynamiikan tunteminen voi auttaa optimoimaan perioperatiivisen hoidon ja harkitsemaan leikkauksen lykkäämisen harkitsemista myöhemmälle lapsuudelle.

Esitetyn hankkeen tavoitteena on:

1. Määrittää dynaamisia muutoksia valittujen aivovauriomarkkerien (NSE, S100B ja NfL) pitoisuudessa imeväisten inhalaatioanestesian aikana.

2. Näiden merkkien pitoisuuden dynaamisten muutosten määrittäminen riippuen:

   A) lapsen ikä B) yleisanestesian kesto C) leikkauksen tyyppi (avoin kranioplastia vs. endoskooppinen kranioplastia)

3. Psykomotorisen kehityksen arviointi leikkausta edeltävänä ja postoperatiivisena aikana 1 vuoden välein leikkauksen jälkeen ja lapsen 36. elinkuukautena.
4. Psykomotorisen kehityksen muutosten ja aivovauriomarkkerien pitoisuuksien muutosten välisen yhteyden analyysi.
5. Tulosten julkaiseminen ja käyttöönotto kliinisessä käytännössä.

Päähyöty:

1. Kraniosynostoosin kirurgisen hoidon optimointi anestesian neurotoksisen vaikutuksen minimoimiseksi.

   Toissijaiset edut:

2. Valittujen aivovauriomarkkerien arvojen muutosdynamiikan määrittäminen yleisanestesiassa kraniosynostoosin leikkauksissa. Valittujen parametrien (anestesian pituus, potilaan ikä, paino, sukupuoli, kirurgisen korjauksen tyyppi (endoskooppinen vs avoin), kraniosynostoosin tyyppi, verenhukka + korjaus ja sivureaktiot aivovauriomarkkerien muutoksiin (NSE, S100B ja NfL)).

   Huolimatta siitä, että meillä ei vielä ole selviä tuloksia tutkimuksesta tai selkeää konsensusta ammattiyhdistysten kesken, oletamme, että yleinen anestesia, erityisesti toistuva tai pitkäaikainen, voi vaikuttaa lapsen kypsyvään keskushermostoon. Oletuksena on, että aivojen haavoittuvuuden vuoksi markkerien lisäys on suurempi lapsen nuorempana (endoskooppinen kranioplastia). Eurooppalaiset anestesiayhdistykset eivät jaa FDA:n täyttä näkemystä. He ovat pääosin eri mieltä siitä, että 3 vuoden ikärajan ja yli 3 tunnin yleisanestesian keston riittämättömästi perusteltu määrittely neurotoksisten vaurioiden ilmaantuvuutta lisäävänä riskitekijänä. Toistaiseksi ei ole julkaistu tutkimusta yleisanestesiassa olevien imeväisten aivovaurioiden merkkiaineiden seuraamiseksi.

3. Auttaa jatkossa täsmentämään optimaalista perioperatiivista hoitoa, anestesian menetelmää ja leikkaustoimenpiteen oikeaa ajoitusta, jotta voidaan harkita sen siirtämistä lapsen myöhempään ikään ja samalla välttää kirurgisten toimenpiteiden tarpeetonta lykkäämistä.

Kuvaus työsuunnitelmasta:

1. Potilaiden rekrytointi, leikkausta edeltävä valmistelu

   • Potilaiden mahdollinen rekrytointi yksivaiheisen kraniosynostoosin kirurgiseen hoitoon Bratislavan kansallisessa lastentautiinstituutissa (NICHD). Kirurginen hoito suoritetaan tavanomaisten indikaatioiden mukaan (endoskooppinen korjaus alle 6 kuukauden ikäisillä potilailla, avoin korjaus yli 6 kuukauden ikäisillä potilailla). Arvioitu leikattujen potilaiden määrä 15 vuoden aikana.
   • Jokaisen lapsen neurologi tutkii ennen leikkausta ja sen jälkeen, lapsen psykomotorinen kehitys tutkitaan ennen leikkausta (Bayley-asteikko - Bayley III)
   • Ryhmään otetaan lapset, joilla on ASA 1 - 2, ilman neurologista vajaatoimintaa, ilman niihin liittyviä sairauksia. Lapsen vanhemmat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen

2. Kirurginen suoritus yleisanestesiassa ja perioperatiivinen merkkiaineiden kerääminen

   • Leikkauksen tekevät yksi kirurgi ja kolme lastenanestesiologia. Yleisanestesia hengitetään (sevofluraani / 02 / ilmaopioidi).
   • Jokaisella potilaalla on kirjatut seurantaparametrit (puudutuksen pituus, potilaan ikä, paino, sukupuoli, kirurgisen korjauksen tyyppi (endoskooppinen vs avoin), kraniostenoosin tyyppi, perioperatiivinen verenhukka + korjaus
   • Aivovauriomarkkerien pitoisuus kirjataan välittömästi yleisanestesian alkamisen jälkeen, anestesian lopussa, 48 tuntia nukutuksen päättymisen jälkeen.

Leikkauksen jälkeinen seuranta

• Aivovauriomarkkerien muutosten ja psykometrisen kehityksen (PMV) muutosten välisen suhteen seuranta (Bayley-asteikko - Bayley III) vuoden kuluttua leikkauksesta ja 36 kuukauden iässä.
• Lapsen seuranta neurokirurgisessa poliklinikalla kuukauden kuluttua leikkauksesta, 6 kuukautta leikkauksesta, 1 vuoden kuluttua leikkauksesta, lapsen 36. elinkuukautena.

Toisessa ja kolmannessa vaiheessa /t.j. projektin toisena ja kolmantena vuonna/

1. Potilaiden rekrytointi jatkuu.
2. Kraniosynostoosin kirurginen hoito yleisanestesiassa jatkuu.
3. Tutkimukseen otettujen potilaiden seurantaa jatketaan (seurataan aivovauriomarkkerien muutosten ja psykometrisen kehityksen (PMV) muutosten välistä suhdetta (Bayley-asteikko) vuoden kuluttua leikkauksesta ja 36 kuukauden iässä).

Preoperatiivisia tutkimuksia koordinoivat osallistuva neurokirurgi ja anestesiologi. Kirurgisia toimenpiteitä ja perioperatiivisia tutkimuksia koordinoi osallistuva neurokirurgi.

Leikkauksen tyyppi. Tutkimuksessa käytetään kahta kirurgista tekniikkaa: endoskooppista kranioplastiaa ja avointa kranioplastiaa.

• Nukutus. Leikkaus suoritetaan inhalaatio-yleanestesiassa (sevofluraani / O2 / ilma yhdistelmänä opioidin sufentanyylin kanssa) ja potilaan elintoimintoja seurataan tarkasti.
• Perioperatiivinen näytteenotto, tiedonkeruu. Jokaisen potilaan kohdalla kirjataan potilaan ikä, paino, sukupuoli, anestesian pituus, kirurgisen korjauksen tyyppi (endoskooppinen vs. avoin), kraniosynostoosin tyyppi (yksi ommel), verenhukka + korjaus. Välittömästi yleisanestesian käyttöönoton jälkeen otetaan verinäytteitä NSE:n, S100B:n ja NfL:n määrittämiseksi. Näytteitä otetaan säännöllisesti tunnin välein happo-emästasapainon ja ionogrammin kontrollia varten, jotta voidaan sulkea pois muut mahdolliset keskushermostoon negatiivisesti vaikuttavat tekijät.

Leikkauksen jälkeinen seuranta.

• Otetaan kaksi postoperatiivista verinäytettä NSE:n, S100:n ja NfL:n määrittämiseksi parametrien lisädynamiikan määrittämiseksi, 1) välittömästi anestesian päättymisen jälkeen ja 2) 48 tuntia anestesian jälkeen.
• Lapsen psykomotorisen kehityksen (PMV) arvioinnista (Bayley III Bayley -asteikko) vuoden kuluttua leikkauksesta ja 36 kuukauden iässä.

Leikkauksen jälkeisiä tutkimuksia koordinoi osallistuva neurokirurgi. Tulosten arviointi ja julkaiseminen.

• Veren biomarkkeritasot (NSE, S100Ba NfL) arvioitiin tavanomaisilla tilastollisilla menetelmillä
• Muutokset PMV:ssä Bayley - III -menetelmällä vuoden kuluttua leikkauksesta ja 36 kuukauden iässä.
• Tulosten perusteella laaditaan suositus kliiniseen käytäntöön.

Sosiaaliset ja muut edut sekä hankkeen tulosten kaupallinen käyttö. Hankkeen sosiaaliset hyödyt johtuvat sen tieteellisistä ja lääketieteellisistä tuloksista. Meillä ei ole vielä lopullisia tuloksia kliinisistä tutkimuksista tai selkeää yksimielisyyttä anestesia-alan ammattiyhdistysten kanssa anestesia-aineiden mahdollisesta neurotoksisuudesta, mutta oletamme kuitenkin, että yleisanestesialla, erityisesti pitkäaikaispuudutuksella, on negatiivinen vaikutus lapsen kehittyviin aivoihin. Suuria toimenpiteitä ei voi lykätä, mutta leikkauksen tai tutkimuksen perusteelliseen indikaatioon yleisanestesiassa ja analgesissa on todellakin syytä kiinnittää suurta huomiota. Anestesiaa osoitaessa on syytä pitää mielessä perustavanlaatuinen, edelleen kiistelty ero yleisanestesia-aineiden hermotoksisuuden asteen ja riittämättömän tai puutteellisen analgesian ja anestesian mahdollisten seurausten välillä. Vaikka viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että yksittäinen yleisanestesia (kesto alle 3 tuntia) ei todennäköisesti vaikuta lapsen käyttäytymiseen tai oppimiseen, on todella tärkeää olla aliarvioimatta neurotoksisuutta ja pohtia, suoritetaanko kaikki kuvantamis- ja kirurgiset toimenpiteet yleisanestesiassa tai analgesia on todella välttämätöntä ymmärtää se kolmen vuoden iässä. Ennen jokaista nukutusta tulee arvioida anestesian hyöty ja mahdolliset riskit, erityisesti jos toimenpiteet ovat yli 3 tuntia pidempiä tai toistuvat alle 3-vuotiailla lapsilla. Tämän projektin tavoitteena on seurata vauvan aivovauriomarkkerien muutosten dynamiikkaa kirurgisten toimenpiteiden aikana, kun yleisanestesia kestää keskimäärin yli 3 tuntia. Tämä on ensimmäinen projekti, joka ei koske pelkästään pitkäaikaisen yleisanestesian vaikutuksen alaisena olevien lasten psykomotorisen kehityksen havainnointia. Useita tämän hankkeen näkökohtia ei ole vielä julkaistu, ja oletetaan, että saadaan alkuperäisiä tuloksia.