Wpływ znieczulenia ogólnego na dynamiczne zmiany markerów uszkodzenia mózgu w trakcie i po operacjach kraniosynostozy w okresie niemowlęcym (TAnBrainDam)

Ponad dwadzieścia lat temu prace eksperymentalne wykazały, że środki znieczulające mogą być toksyczne dla dojrzewającego mózgu młodych zwierząt i powodować upośledzenie funkcji poznawczych (Ikonomidou, 1999). Przedstawione dowody sugerują, że działanie powszechnie stosowanych anestetyków wyzwala biochemiczne i morfologiczne zmiany w niedojrzałych neuronach, które ostatecznie prowadzą do ich wyginięcia (Creeley, 2013; Liu, 2012; Brambrink, 2010). Ostatnie badania kliniczne wykazały, że znieczulenie ogólne może mieć również negatywny wpływ na funkcje poznawcze dziecka (DiMaggio, 2017; Bong, 2013; Naumann, 2012; Flick, 2011). W innym opublikowanym badaniu stwierdzono, że wpływ znieczulenia ogólnego u młodszych dzieci prowadzi do bardziej znaczącego wzrostu markerów uszkodzenia mózgu, specyficznej dla neuronów enolazy (NSE) i białka S100B (S100B), w porównaniu ze starszymi dziećmi (Stojanovic Stipic , 2017). Wykazano również, że poziom łańcucha lekkiego neurofilamentu (NfL), biomarkera uszkodzenia aksonów występującego w wielu różnych zaburzeniach neurologicznych (Khalil, 2018), wzrasta we krwi dorosłego pacjenta po znieczuleniu (Evered, 2018). Znajomość dynamiki markerów uszkodzenia mózgu może pomóc w optymalizacji postępowania okołooperacyjnego i rozważeniu odroczenia rozważenia operacji na późniejszy okres dzieciństwa.

Celem zgłoszonego projektu jest:

1. Określenie dynamicznych zmian stężenia wybranych markerów uszkodzenia mózgu (NSE, S100B i NfL) podczas znieczulenia wziewnego u niemowląt.

2. Określenie dynamicznych zmian stężenia tych markerów w zależności od:

   A) wiek dziecka B) czas trwania znieczulenia ogólnego C) rodzaj operacji (kranioplastyka otwarta vs endoskopowa kranioplastyka)

3. Ocena rozwoju psychomotorycznego w okresie przedoperacyjnym i pooperacyjnym z przerwą 1 roku po operacji oraz w 36 miesiącu życia dziecka.
4. Analiza zależności między zmianami w rozwoju psychomotorycznym a zmianami stężenia markerów uszkodzenia mózgu.
5. Publikacja i wdrożenie wyników do praktyki klinicznej.

Główna korzyść:

1. Optymalizacja leczenia chirurgicznego kraniosynostozy pod kątem minimalizacji neurotoksycznego działania znieczulenia.

   Dodatkowe korzyści:

2. Określenie dynamiki zmian wartości wybranych markerów uszkodzenia mózgu w znieczuleniu ogólnym w operacjach kraniosynostozy. Monitorowanie zależności wybranych parametrów (długość znieczulenia, wiek pacjenta, waga, płeć, rodzaj korekcji chirurgicznej (endoskopowa vs otwarta), rodzaj kraniosynostozy, utrata krwi + korekcja oraz reakcje uboczne na zmiany markerów uszkodzenia mózgu (NSE, S100B i Nfl)).

   Pomimo tego, że nie mamy jeszcze jednoznacznych wyników badań ani wyraźnego konsensusu środowisk zawodowych, zakładamy, że znieczulenie ogólne, zwłaszcza powtarzane lub długotrwałe, może mieć wpływ na dojrzewający ośrodkowy układ nerwowy dziecka. Zakłada się, że ze względu na wrażliwość mózgu wzrost markerów będzie większy w młodszym wieku dziecka (endoskopowa kranioplastyka). Europejskie towarzystwa anestezjologiczne nie podzielają pełnego poglądu FDA. Nie zgadzają się głównie z niedostatecznie uzasadnionym określeniem granicy wieku 3 lat i czasu trwania znieczulenia ogólnego powyżej 3 godzin jako czynnika ryzyka zwiększającego częstość występowania uszkodzeń neurotoksycznych. Do tej pory nie opublikowano żadnej pracy dotyczącej monitorowania markerów uszkodzenia mózgu u niemowląt w znieczuleniu ogólnym.

3. Pomoc w określeniu w przyszłości optymalnego postępowania okołooperacyjnego, metody znieczulenia oraz odpowiedniego terminu zabiegu chirurgicznego w celu rozważenia odłożenia go na późniejszy wiek dziecka i jednocześnie uniknięcia niepotrzebnego odraczania zabiegów chirurgicznych.

Opis planu pracy:

1. Rekrutacja pacjentów, przygotowanie przedoperacyjne

   • Prospektywna rekrutacja pacjentów wskazanych do leczenia chirurgicznego jednostopniowych kraniosynostoz w Narodowym Instytucie Chorób Dziecięcych (NICHD) Bratysława. Leczenie chirurgiczne będzie wykonywane według wskazań konwencjonalnych (korekcja endoskopowa u pacjentów do 6 miesiąca życia, korekcja otwarta u pacjentów powyżej 6 miesiąca życia). Szacunkowa liczba operowanych pacjentów 15 w ciągu 1 roku.
   • Każde dziecko będzie zbadane przez neurologa przed i po operacji, przed operacją zostanie zbadany rozwój psychoruchowy dziecka (skala Bayleya - Bayley III)
   • Do grupy zostaną włączone dzieci z ASA 1 - 2, bez deficytu neurologicznego, bez chorób towarzyszących. Rodzice dziecka podpiszą świadomą zgodę

2. Wykonywanie zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym i okołooperacyjnym pobieraniu markerów

   • Operację przeprowadzi jeden chirurg i trzech anestezjologów dziecięcych. Znieczulenie ogólne będzie wziewne (sewofluran/02/powietrze opioidowe).
   • Każdy pacjent będzie miał zapisane parametry monitorowania (długość znieczulenia, wiek pacjenta, waga, płeć, rodzaj korekcji chirurgicznej (endoskopowa vs otwarta), rodzaj kraniostenozy, okołooperacyjna utrata krwi + korekcja
   • Stężenie markerów uszkodzenia mózgu będzie rejestrowane bezpośrednio po rozpoczęciu znieczulenia ogólnego, pod koniec znieczulenia, 48 godzin po zakończeniu znieczulenia.

Obserwacja pooperacyjna

• Monitorowanie zależności między zmianami markerów uszkodzenia mózgu a zmianami w rozwoju psychometrycznym (PMV) (skala Bayleya – Bayley III) po roku od operacji iw wieku 36 miesięcy.
• Monitorowanie dziecka w poradni neurochirurgicznej miesiąc po operacji, 6 miesięcy po operacji, 1 rok po operacji, w 36 miesiącu życia dziecka.

W drugim i trzecim etapie /t.j. w drugim i trzecim roku projektu/

1. Rekrutacja pacjentów będzie kontynuowana.
2. Leczenie chirurgiczne kraniosynostozy w znieczuleniu ogólnym będzie kontynuowane.
3. Kontynuowana będzie obserwacja pacjentów włączonych do badania (monitorowanie zależności między zmianami markerów uszkodzenia mózgu a zmianami w rozwoju psychometrycznym (PMV) (skala Bayleya) rok po operacji iw wieku 36 miesięcy).

Badania przedoperacyjne będą koordynowane przez uczestniczącego neurochirurga i anestezjologa. Interwencja chirurgiczna i badania okołooperacyjne będą koordynowane przez uczestniczącego neurochirurga.

Rodzaj operacji. W badaniu zostaną zastosowane dwie techniki chirurgiczne: endoskopowa kranioplastyka i otwarta kranioplastyka.

• Ogólne znieczulenie. Operacja zostanie przeprowadzona w znieczuleniu ogólnym wziewnym (Sewofluran / O2 / powietrze w połączeniu z opioidem Sufentanyl) przy ścisłym monitorowaniu parametrów życiowych pacjenta.
• Pobieranie próbek okołooperacyjnych, zbieranie danych. Dla każdego pacjenta zostanie odnotowany wiek, waga, płeć, długość znieczulenia, rodzaj korekty chirurgicznej (endoskopowa vs. otwarta), rodzaj kraniosynostozy (pojedynczy szew), utrata krwi + korekcja. Bezpośrednio po wprowadzeniu znieczulenia ogólnego zostanie pobrana krew w celu oznaczenia NSE, S100B i NfL. Regularnie w odstępach godzinnych pobierane będą próbki do kontrolnego badania równowagi kwasowo-zasadowej oraz jonogramu w celu wykluczenia innych ewentualnych czynników negatywnie wpływających na ośrodkowy układ nerwowy.

Obserwacja pooperacyjna.

• Zostaną pobrane dwie próbki krwi pooperacyjnej w celu określenia NSE, S100 i NfL w celu określenia dalszej dynamiki parametrów, 1) bezpośrednio po zakończeniu znieczulenia i 2) 48 godzin po znieczuleniu.
• O ocenie rozwoju psychomotorycznego dziecka (PMV) (skala Bayley III Bayley) rok po operacji iw wieku 36 miesięcy.

Badania pooperacyjne będą koordynowane przez uczestniczącego neurochirurga. Ocena i publikacja wyników.

• Poziomy biomarkerów we krwi (NSE, S100Ba NfL) oceniano przy użyciu standardowych metod statystycznych
• Zmiany PMV metodą Bayleya - III rok po operacji iw wieku 36 miesięcy.
• Na podstawie wyników opracowane zostaną rekomendacje do praktyki klinicznej.

Korzyści społeczne i inne oraz komercyjne wykorzystanie produktów projektu. Korzyści społeczne projektu wynikają z jego dorobku naukowego i medycznego. Nie mamy jeszcze ostatecznych wyników badań klinicznych ani wyraźnego konsensusu profesjonalnych towarzystw anestezjologicznych co do możliwej neurotoksyczności anestetyków, niemniej jednak zakładamy, że znieczulenie ogólne, zwłaszcza długotrwałe, ma negatywny wpływ na rozwijający się mózg dziecka. Dużej liczby zabiegów nie da się odłożyć, ale naprawdę trzeba zwrócić dużą uwagę na dokładne wskazanie operacji czy badania w znieczuleniu ogólnym i analgezji. Wskazując na znieczulenie należy pamiętać o fundamentalnej, wciąż dyskutowanej rozbieżności pomiędzy stopniem neurotoksyczności środków znieczulenia ogólnego a możliwymi konsekwencjami niedostatecznej lub braku analgezji i znieczulenia. Chociaż ostatnie badania sugerują, że pojedyncze znieczulenie ogólne (trwające krócej niż 3 godziny) raczej nie wpłynie na zachowanie lub naukę dziecka, naprawdę ważne jest, aby nie lekceważyć problemu neurotoksyczności i rozważyć, czy wszystkie zabiegi obrazowe i chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu ogólnym lub analgezji naprawdę trzeba to sobie uświadomić do trzeciego roku życia. Przed każdym znieczuleniem należy ocenić korzyści ze znieczulenia w stosunku do potencjalnych zagrożeń, szczególnie w przypadku zabiegów dłuższych niż 3 godziny lub zabiegów powtarzanych u dzieci poniżej trzeciego roku życia. Celem projektu jest monitorowanie dynamiki zmian markerów uszkodzeń mózgu u niemowląt podczas zabiegów chirurgicznych, gdy znieczulenie ogólne trwa średnio dłużej niż 3 godziny. Jest to pierwszy projekt, który zajmuje się nie tylko obserwacją rozwoju psychomotorycznego dzieci pod wpływem długotrwałego znieczulenia ogólnego. Kilka aspektów tego projektu nie zostało jeszcze opublikowanych i istnieje duże prawdopodobieństwo uzyskania oryginalnych wyników.