Influenza dell'anestesia generale sui cambiamenti dinamici nei marcatori di danno cerebrale durante e dopo le operazioni di craniosinostosi nell'infanzia (TAnBrainDam)

Più di vent'anni fa, il lavoro sperimentale ha scoperto che gli anestetici possono essere tossici per il cervello in maturazione dei cuccioli di animali e causare deterioramento cognitivo (Ikonomidou, 1999). Le prove presentate suggeriscono che l'azione degli anestetici comunemente usati innesca cambiamenti biochimici e morfologici nei neuroni immaturi, che alla fine portano alla loro estinzione (Creeley, 2013; Liu, 2012; Brambrink, 2010). Recenti studi clinici hanno dimostrato che l'anestesia generale può anche avere un effetto negativo sulle funzioni cognitive di un bambino (DiMaggio, 2017; Bong, 2013; Naumann, 2012; Flick, 2011). In un altro studio pubblicato, è stato riscontrato che l'effetto dell'anestesia generale nei bambini più piccoli porta a un aumento più significativo dei marcatori di danno cerebrale, l'enolasi neurone-specifica (NSE) e la proteina S100B (S100B), rispetto ai bambini più grandi (Stojanovic Stipic , 2017). È stato anche dimostrato che il livello della catena leggera del neurofilamento (NfL), un biomarcatore di danno assonale trovato in un'ampia varietà di disturbi neurologici (Khalil, 2018), è aumentato nel sangue del paziente adulto dopo l'anestesia (Evered, 2018). Conoscere le dinamiche dei marcatori di danno cerebrale può aiutare a ottimizzare la gestione perioperatoria e considerare di posticipare l'intervento chirurgico fino a tarda infanzia.

L'obiettivo del progetto presentato è:

1. Per determinare i cambiamenti dinamici nella concentrazione di marcatori selezionati di danno cerebrale (NSE, S100B e NfL) durante l'anestesia per inalazione nei neonati.

2. Per determinare i cambiamenti dinamici nella concentrazione di questi marcatori a seconda di:

   A) età del bambino B) durata dell'anestesia generale C) tipo di intervento (cranioplastica aperta vs cranioplastica endoscopica)

3. Valutazione dello sviluppo psicomotorio nel periodo preoperatorio e postoperatorio con un intervallo di 1 anno dopo l'operazione e nel 36° mese di vita del bambino.
4. Analisi della relazione tra cambiamenti nello sviluppo psicomotorio e cambiamenti nella concentrazione dei marcatori di danno cerebrale.
5. Pubblicazione e implementazione dei risultati nella pratica clinica.

Vantaggio principale:

1. Ottimizzazione del trattamento chirurgico della craniosinostosi per quanto riguarda la minimizzazione dell'effetto neurotossico dell'anestesia.

   Benefici secondari:

2. Determinazione della dinamica dei cambiamenti nei valori di marcatori selezionati di danno cerebrale in anestesia generale nelle operazioni di craniosinostosi. Monitoraggio della relazione dei parametri selezionati (durata dell'anestesia, età del paziente, peso, sesso, tipo di correzione chirurgica (endoscopica vs aperta), tipo di craniosinostosi, perdita di sangue + correzione e reazioni collaterali ai cambiamenti nei marcatori di danno cerebrale (NSE, S100B e NfL)).

   Nonostante non disponiamo ancora di risultati chiari dello studio o di un chiaro consenso delle società professionali, presumiamo che l'anestesia generale, soprattutto ripetuta oa lungo termine, possa influire sul sistema nervoso centrale in fase di maturazione del bambino. Il presupposto è che a causa della vulnerabilità del cervello, l'aumento dei marcatori sarà maggiore nella giovane età del bambino (cranioplastica endoscopica). Le società europee di anestesia non condividono il punto di vista completo della FDA. Sono principalmente in disaccordo con la determinazione insufficientemente motivata del limite di età di 3 anni e la durata dell'anestesia generale superiore a 3 ore come fattore di rischio che aumenta l'incidenza del danno neurotossico. Ad oggi, non è stato pubblicato alcun lavoro per monitorare i marcatori di danno cerebrale nei neonati in anestesia generale.

3. Per aiutare in futuro a specificare la gestione perioperatoria ottimale, il metodo di anestesia e la tempistica appropriata della procedura chirurgica al fine di prendere in considerazione il rinvio a un'età successiva del bambino e allo stesso tempo evitare un rinvio non necessario delle procedure chirurgiche.

Descrizione del piano di lavoro:

1. Reclutamento dei pazienti, preparazione preoperatoria

   • Reclutamento prospettico di pazienti indicati per il trattamento chirurgico delle craniosinostosi a stadio singolo presso l'Istituto nazionale delle malattie dei bambini (NICHD) Bratislava. Il trattamento chirurgico verrà eseguito secondo le indicazioni convenzionali (correzione endoscopica in pazienti di età inferiore a 6 mesi, correzione a cielo aperto in pazienti di età superiore a 6 mesi). Numero stimato di pazienti operati 15 durante 1 anno.
   • Ogni bambino sarà esaminato da un neurologo prima e dopo l'operazione, lo sviluppo psicomotorio del bambino sarà esaminato preoperatoriamente (scala Bayley - Bayley III)
   • Saranno inclusi nel gruppo bambini con ASA 1 - 2, senza deficit neurologico, senza patologie associate. I genitori del bambino firmeranno il consenso informato

2. Prestazioni chirurgiche in anestesia generale e prelievo di marcatori perioperatori

   • L'operazione sarà eseguita da un chirurgo e tre anestesisti pediatrici. L'anestesia generale sarà inalata (Sevoflurano / 02 / oppioide aereo).
   • Ogni paziente avrà registrato i parametri di monitoraggio (durata dell'anestesia, età del paziente, peso, sesso, tipo di correzione chirurgica (endoscopica vs aperta), tipo di craniostenosi, perdita di sangue perioperatoria + correzione
   • La concentrazione dei marcatori di danno cerebrale sarà registrata immediatamente dopo l'inizio dell'anestesia generale, alla fine dell'anestesia, 48 ore dopo la fine dell'anestesia.

Follow-up postoperatorio

• Monitoraggio della relazione tra i cambiamenti nei marcatori di danno cerebrale e i cambiamenti nello sviluppo psicometrico (PMV) (scala Bayley - Bayley III) un anno dopo l'intervento chirurgico e all'età di 36 mesi.
• Monitoraggio del bambino presso l'ambulatorio di neurochirurgia un mese dopo l'intervento, 6 mesi dopo l'intervento, 1 anno dopo l'intervento, al 36° mese di vita del bambino.

Nella seconda e terza fase /t.j. nel secondo e terzo anno del progetto/

1. Il reclutamento dei pazienti continuerà.
2. Il trattamento chirurgico della craniosinostosi in anestesia generale continuerà.
3. Continuerà il follow-up dei pazienti arruolati nello studio (monitoraggio della relazione tra i cambiamenti nei marcatori di danno cerebrale e i cambiamenti nello sviluppo psicometrico (PMV) (scala di Bayley) un anno dopo l'intervento chirurgico e all'età di 36 mesi).

Gli esami preoperatori saranno coordinati da un neurochirurgo e anestesista partecipanti. L'intervento chirurgico e gli esami perioperatori saranno coordinati dal neurochirurgo partecipante.

Tipo di intervento chirurgico. Lo studio utilizzerà due tecniche chirurgiche: cranioplastica endoscopica e cranioplastica aperta.

• Anestesia generale. L'operazione verrà eseguita in anestesia generale per inalazione (Sevoflurano/O2/aria in combinazione con l'oppioide Sufentanyl) con stretto monitoraggio dei segni vitali del paziente.
• Campionamento perioperatorio, raccolta dati. Per ogni paziente verranno registrati l'età, il peso, il sesso, la durata dell'anestesia, il tipo di correzione chirurgica (endoscopica vs. aperta), il tipo di craniosinostosi (singola sutura), la perdita di sangue + la correzione. Immediatamente dopo l'introduzione dell'anestesia generale, verranno prelevati campioni di sangue per determinare NSE, S100B e NfL. Saranno eseguiti regolarmente campionamenti ad intervalli orari per un esame di controllo dell'equilibrio acido-base e ionogramma al fine di escludere altri possibili fattori che hanno un effetto negativo sul sistema nervoso centrale.

Follow-up postoperatorio.

• Verranno eseguiti due prelievi di sangue postoperatori per determinare NSE, S100 e NfL al fine di determinare l'ulteriore dinamica dei parametri, 1) immediatamente dopo la fine dell'anestesia e 2) 48 ore dopo l'anestesia.
• Sulla valutazione dello sviluppo psicomotorio del bambino (PMV) (scala Bayley III Bayley) un anno dopo l'intervento chirurgico e all'età di 36 mesi.

Gli esami postoperatori saranno coordinati da un neurochirurgo partecipante. Valutazione e pubblicazione dei risultati.

• Livelli di biomarcatori nel sangue (NSE, S100Ba NfL) valutati utilizzando metodi statistici standard
• Cambiamenti nel PMV utilizzando il metodo Bayley - III un anno dopo l'intervento e all'età di 36 mesi.
• Sulla base dei risultati, sarà sviluppata una raccomandazione per la pratica clinica.

Benefici sociali e di altro tipo e uso commerciale dei risultati del progetto. I benefici sociali del progetto derivano dai suoi risultati scientifici e medici. Non abbiamo ancora risultati definitivi da studi clinici o un chiaro consenso delle società di anestesiologia professionale riguardo alla possibile neurotossicità degli anestetici, ma presumiamo comunque che l'anestesia generale, in particolare l'anestesia a lungo termine, abbia un effetto negativo sullo sviluppo del cervello di un bambino. Un gran numero di procedure non può essere rinviato, ma è davvero necessario prestare molta attenzione a un'accurata indicazione dell'intervento o dell'esame in anestesia generale e analgesia. Nell'indicare l'anestesia è necessario tenere presente la fondamentale, ancora dibattuta, discrepanza tra il grado di neurotossicità degli anestetici generali e le possibili conseguenze di analgesia e anestesia insufficienti o assenti. Sebbene studi recenti suggeriscano che è improbabile che una singola anestesia generale (della durata inferiore a 3 ore) influenzi il comportamento o l'apprendimento di un bambino, è davvero importante non sottovalutare il problema della neurotossicità e considerare se tutte le procedure di imaging e chirurgiche in anestesia generale o analgesia è davvero necessario realizzarla all'età di tre anni. Prima di ogni anestesia, dovremmo valutare i benefici dell'anestesia rispetto ai potenziali rischi, soprattutto se le procedure sono più lunghe di 3 ore o procedure ripetute nei bambini di età inferiore ai tre anni. Lo scopo di questo progetto è monitorare la dinamica dei cambiamenti nei marcatori di danno cerebrale nei neonati durante le procedure chirurgiche, quando l'anestesia generale dura in media più di 3 ore. Questo è il primo progetto che non si occupa solo dell'osservazione dello sviluppo psicomotorio dei bambini sotto l'influenza dell'anestesia generale a lungo termine. Diversi aspetti di questo progetto non sono stati ancora pubblicati e c'è un'alta presunzione di ottenere risultati originali.