乳児期の頭蓋骨癒合症手術中および手術後の脳損傷マーカーの動的変化に対する全身麻酔の影響 (TAnBrainDam)

20 年以上前の実験研究では、麻酔薬が動物の子犬の成熟した脳に有毒であり、認知障害を引き起こす可能性があることが判明しました (Ikonomidou、1999)。 提示された証拠は、一般的に使用される麻酔薬の作用が未熟なニューロンの生化学的および形態学的変化を引き起こし、最終的にニューロンの消滅につながることを示唆しています（Creeley, 2013; Liu, 2012; Brambrink, 2010）。 最近の臨床研究では、全身麻酔が子供の認知機能にも悪影響を及ぼす可能性があることが示されています（DiMaggio、2017; Bong、2013; Naumann、2012; Flick、2011）。 別の発表された研究では、年少の子供における全身麻酔の影響により、年長の子供と比較して、脳損傷のマーカーであるニューロン特異的エノラーゼ（NSE）およびS100Bタンパク質（S100B）がより顕著に増加することが判明した（Stojanovic Stipic） 、2017）。 また、さまざまな神経疾患で見られる軸索損傷のバイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖（NfL）のレベルが、麻酔後の成人患者の血液中で増加することも示されています（Evered、2018）。 脳損傷マーカーの動態を知ることは、周術期管理を最適化し、小児期後半まで手術を延期することを検討するのに役立ちます。

提出されたプロジェクトの目的は次のとおりです。

1. 乳児の吸入麻酔中の脳損傷の選択されたマーカー (NSE、S100B、および NfL) の濃度の動的変化を測定します。

2. これらのマーカーの濃度の動的な変化を決定するには、次の条件に依存します。

   A) 子供の年齢 B) 全身麻酔の期間 C) 手術の種類 (開腹頭蓋形成術と内視鏡的頭蓋形成術)

3. 術前および術後期間、術後1年間隔および生後36か月目における精神運動発達の評価。
4. 精神運動発達の変化と脳損傷マーカー濃度の変化との関係の分析。
5. 結果の出版と臨床実践への導入。

主な利点:

1. 麻酔の神経毒性効果の最小化に関する頭蓋骨癒合症の外科的治療の最適化。

   二次的な利点:

2. 頭蓋骨癒合症手術における全身麻酔下での脳損傷の選択されたマーカーの値の変化のダイナミクスの決定。 選択したパラメーターの関係（麻酔時間、患者の年齢、体重、性別、外科的矯正の種類（内視鏡対開腹）、頭蓋骨癒合症の種類、失血と矯正、脳損傷マーカー（NSE、S100B、およびNfL））。

   まだ明確な研究結果や専門学会の明確な合意が得られていないという事実にもかかわらず、全身麻酔、特に繰り返しまたは長期にわたる全身麻酔は、成熟する小児の中枢神経系に影響を与える可能性があると考えられます。 脳の脆弱性のため、マーカーの増加は子供の年齢が低いほど高くなると考えられます（内視鏡的頭蓋形成術）。 欧州の麻酔学会は FDA の見解を完全に共有しているわけではありません。 彼らは主に、神経毒性損傷の発生率を高める危険因子として、3歳という年齢制限と3時間を超える全身麻酔期間という不十分な実証の決定に同意していない。 現在までに、全身麻酔下の乳児の脳損傷のマーカーを監視する研究は発表されていません。

3. 将来的には、小児の年齢が上がるまで延期することを検討し、同時に外科的処置の不必要な延期を回避するために、最適な周術期管理、麻酔方法、および外科的処置の適切なタイミングを特定するのに役立ちます。

作業計画の説明:

1. 患者募集、術前準備

   • ブラチスラバ国立小児疾患研究所（NICHD）において、単期頭蓋骨癒合症の外科的治療が必要な患者を前向きに募集。 外科的治療は従来の適応症（生後6か月未満の患者には内視鏡矯正、生後6か月以上の患者には観血的矯正）に従って行われます。 1年間の推定手術患者数は15名。
   • 各子供は手術の前後に神経科医によって検査され、子供の精神運動発達が術前に検査されます（ベイリースケール - ベイリーIII）
   • ASA 1 ～ 2 を有し、神経障害がなく、関連疾患のない小児がグループに含まれます。 子供の両親はインフォームドコンセントに署名します

2. 全身麻酔下での手術実施と周術期マーカー収集

   • 手術は外科医１名と小児麻酔科医３名が担当する。 全身麻酔は吸入されます (セボフルラン / 02 / 空気オピオイド)。
   • 各患者にはモニタリングパラメータ（麻酔時間、患者の年齢、体重、性別、外科的矯正の種類（内視鏡対開腹）、頭蓋狭窄の種類、周術期の失血と矯正）が記録されます。
   • 脳損傷のマーカーの濃度は、全身麻酔の開始直後、麻酔の終了時、麻酔終了の 48 時間後に記録されます。

術後のフォローアップ

• 脳損傷マーカーの変化と精神測定発達 (PMV) の変化の間の関係 (ベイリー スケール - ベイリー III) を手術後 1 年および生後 36 か月でモニタリングします。
• 手術後 1 か月後、手術後 6 か月後、手術後 1 年後、生後 36 か月目に、脳神経外科外来で小児のモニタリングを行います。

第 2 段階と第 3 段階では /t.j.プロジェクトの 2 年目と 3 年目/

1. 患者さんの募集は継続していきます。
2. 全身麻酔下での頭蓋骨癒合症の外科的治療は継続されます。
3. 研究に登録された患者の追跡調査は継続される（脳損傷マーカーの変化と精神測定発達（PMV）の変化（ベイリースケール）の関係を手術後1年目および生後36か月時点でモニタリングする）。

術前検査は参加する脳神経外科医と麻酔科医によって調整されます。 外科的介入と周術期検査は、参加する脳神経外科医によって調整されます。

手術の種類。 この研究では、内視鏡的頭蓋形成術と観血的頭蓋形成術という 2 つの外科的手法が使用されます。

• 全身麻酔。 手術は吸入全身麻酔（セボフルラン/O2/空気とオピオイドのスフェンタニルの併用）下で、患者のバイタルサインを厳密に監視しながら行われます。
• 周術期のサンプリング、データ収集。 各患者について、患者の年齢、体重、性別、麻酔の長さ、外科的矯正の種類（内視鏡か開腹）、頭蓋骨癒合症の種類（単縫合）、失血と矯正が記録されます。 全身麻酔の導入直後に、NSE、S100B、および NfL を決定するために血液サンプルが採取されます。 中枢神経系に悪影響を与える可能性のある他の要因を排除するために、酸塩基バランスとイオノグラムの管理検査のためにサンプリングが 1 時間ごとに定期的に行われます。

術後のフォローアップ。

• パラメーターのさらなる動態を決定するために、1) 麻酔終了直後と 2) 麻酔後 48 時間に、NSE、S100、および NfL を決定するために 2 つの術後血液サンプルが実行されます。
• 手術後 1 年、生後 36 か月の小児の精神運動発達 (PMV) (Bayley III Bayley スケール) の評価について。

術後の検査は参加する脳神経外科医によって調整されます。 結果の評価と公表。

• 標準的な統計手法を使用して評価された血液バイオマーカー レベル (NSE、S100Ba NfL)
• Bayley-III 法を用いた術後 1 年および生後 36 か月後の PMV の変化。
• 結果に基づいて、臨床実践への推奨事項が作成されます。

社会的およびその他の利益、およびプロジェクト成果物の商業的利用。 このプロジェクトの社会的利益は、その科学的および医学的成果から生まれます。 麻酔薬の神経毒性の可能性については、臨床試験からの最終的な結果や麻酔学会の明確な合意はまだ得られていませんが、それでも全身麻酔、特に長期麻酔は子供の発達中の脳に悪影響を与えると考えています。 多くの処置は延期できませんが、全身麻酔と鎮痛下での手術や検査の指示には細心の注意を払う必要があります。 麻酔を指示するときは、全身麻酔薬の神経毒性の程度と、鎮痛や麻酔が不十分またはまったくない場合に起こり得る結果との間の、依然として議論されている根本的な矛盾に留意する必要があります。 最近の研究では、1 回の全身麻酔 (持続時間 3 時間未満) では子供の行動や学習に影響を与える可能性は低いことが示唆されていますが、神経毒性の問題を過小評価せず、すべての画像処理や外科的処置が全身麻酔下で行われるかどうかを検討することが非常に重要です。鎮痛は3歳までに理解することが本当に必要です。 毎回の麻酔の前に、特に処置が 3 時間を超える場合、または 3 歳未満の小児で繰り返し処置を行う場合には、潜在的なリスクに対して麻酔の利点を評価する必要があります。 このプロジェクトの目的は、全身麻酔が平均して 3 時間以上続く外科手術中の乳児の脳損傷マーカーの変化の動態を監視することです。 これは、長期の全身麻酔の影響下での子供の精神運動発達の観察だけを扱った最初のプロジェクトです。 このプロジェクトのいくつかの側面はまだ公開されておらず、独自の結果が得られる可能性が高くなります。