Jednoramenná, otevřená, jednocentrická prospektivní studie fruquintinibu v kombinaci s envafolimabem v léčbě pokročilého nebo neresekovatelného lokálně pokročilého sarkomu kostí a měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty, které se dobrovolně připojily ke studii, podepsaly formulář informovaného souhlasu, který prokázal dobrou shodu a spolupracoval při sledování;
• 12-70 let (včetně hraničních hodnot);
• Pokročilé nebo lokálně pokročilé sarkomy kostí a měkkých tkání potvrzené histologií nebo cytologií, včetně, aniž by byl výčet omezující, leiomyosarkomů, nediferencovaných pleomorfních sarkomů, liposarkomů, synoviálních sarkomů atd.;
• Pacienti s alveolárním sarkomem měkkých tkání, sarkomem z jasných buněk a dalšími sarkomy kostí a měkkých tkání, které progredovaly nebo se opakovaly po alespoň předchozích režimech chemoterapie obsahující antracykliny. Pacienti se sarkomem kostí a měkkých tkání, kteří nedostali předchozí terapii první volby, nebyli vhodní pro chemoterapii nebo chemoterapii odmítli;
• Alespoň jedna měřitelná léze (RECIST 1.1);
• výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1 (pacienti s amputací 0-2);
• Očekávaná délka života > 12 týdnů；

• Hematologické vyšetření (bez krevní transfuze do 14 dnů):

  1. Absolutní hodnota neutrofilů ≥1,5×109/l, trombocyty ≥100×109/l, koncentrace hemoglobinu ≥9g/dl;
  2. Funkce jater (aspartátaminotransferáza a glutamátaminotransferáza ≤2,5×ULN, bilirubin ≤1,5×ULN; AST a ALT≤5×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
  3. Renální funkce (sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr)≥60 ml/min);
  4. Koagulace, mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤1,5, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤1,5×ULN;
  5. Funkce štítné žlázy, hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ horní normální hodnota (ULN); Pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4, a pokud jsou hladiny T3 a T4 normální, lze je vybrat;
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před léčbou a musí být ochotny používat lékařsky schválenou účinnou antikoncepci (např. nitroděložní tělísko, antikoncepci nebo kondom) během období studie a po dobu 3 měsíců po poslední studii užívání drog; U mužských subjektů, jejichž partnerkou je žena v reprodukčním věku, je během období studie a po dobu 3 měsíců po poslední studijní léčbě vyžadována chirurgická sterilizace nebo jsou doporučeny účinné antikoncepční metody;
• Rodiče/opatrovníci malých pacientů mají schopnost porozumět informovanému souhlasu studie (ICF), souhlasit s ním a podepsat jej před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s programem; Subjekt může dát souhlas se souhlasem rodičů/zákonných zástupců (pokud je to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• podstoupil radioterapii rakoviny, chirurgický zákrok, chemoterapii, imunoterapii a další zkoumaná léčiva během 4 týdnů před léčbou;
• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo PD-L1 kombinovaná s antiangiogenezní TKI;
• U sarkomů měkkých tkání je během období studie plánována chirurgická a/nebo radioterapie > 5 % plochy kostní dřeně;
• Měl přítomné metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo předchozí metastázy v mozku；
• Použití imunosupresiv během 14 dnů před zahájením léčby, s výjimkou transnazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových steroidů (tj. dávka prednisolonu nepřesahující 10 mg denně nebo fyziologický ekvivalent jiných kortikosteroidů);
• Anamnéza jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo autoimunitního onemocnění (včetně mimo jiné autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hepatitidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy; Subjekty s vitiligem nebo astmatem mohou mít úplnou remisi v dětství a v současné době nevyžadují lékařskou intervenci nebo anamnézu alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk);
• Závažná infekce (např. intravenózní infuze antibiotik, antimykotik nebo antivirotik) během 4 týdnů před léčbou nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 ℃ během screeningu/počátečního podání;
• nekontrolovatelná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg, navzdory optimální medikamentózní léčbě);
• Významné klinické příznaky krvácení nebo významná tendence ke krvácení během 3 měsíců před léčbou (>30 ml během 3 měsíců, objevila se hemateméza, černý trus, hematochezie) nebo hemoptýza (>5 ml čerstvé krve během 4 týdnů) atd. Nebo léčba žilní /příhody žilní trombózy během předchozích 6 měsíců, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie; Nebo dlouhodobá antikoagulační léčba warfarinem nebo heparinem nebo dlouhodobá protidestičková léčba (aspirin ≥300 mg/den nebo klopidogrel ≥75 mg/den);
• Aktivní srdeční onemocnění, včetně infarktu myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před léčbou. Echokardiografické vyšetření ejekční frakce levé komory < 50 %, špatná kontrola arytmie (včetně QTcF intervalu, muži > 450 ms, ženy > 470 ms);
• Měl jiné malignity během posledních 3 let nebo ve stejnou dobu (kromě vyléčeného bazaliomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku);
• Je známo, že je alergický na studovaný lék nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku, nebo měl závažné alergické reakce na jiné monoklonální protilátky;

• Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce:

  1. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
  2. Známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [známý nosič viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tj. pozitivní HBV DNA (> 1×104 kopií /ml nebo > 2000 IU/ml);
  3. Známá infekce virem hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA (> 1×103 kopií /ml) nebo jiná hepatitida, cirhóza];
• mít jakékoli jiné onemocnění, metabolickou poruchu, anomálii fyzikálního vyšetření, abnormální laboratorní výsledek nebo jakékoli jiné stavy, které podle úsudku zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro použití hodnoceného produktu nebo ovlivňují interpretaci výsledků studie;
• Rutina v moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ ++ a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je větší než 1,0 g.