Prospektivní studie o bezpečnosti a účinnosti kombinované léčby cerebrolysinem u pacientů s akutní ischemickou hemisférickou mrtvicí podstupujících endovaskulární léčbu (EVT)

9.1. Celkový návrh studie a popis plánu

Studie bude vedena jako jediné centrum, pokus. U pacientů s AIS po EVT bude podle konsenzuálních pokynů hodnocený lék (Cerebrolysin) podáván jako IV infuze po dobu 30 minut. První léčba bude podána do 3 hodin po dokončení intervence EVT. První léčba bude podána po provedení CT-perfuze po EVT. Léčba přípravkem Cerebrolysin se bude opakovat až do 10. dne jako jedna denní infuze. Pacienti mohou být hospitalizováni, dokud to hlavní zkoušející považuje za nutné. Období pozorování bude trvat 9 (±14) měsíčních dnů po podání studijní medikace. Pacienti přijatí, ale neléčení studovaným lékem z různých důvodů nebo kteří nedostanou celkovou dávku studovaného léku, budou také pozorováni po dobu 9 měsíců, pokud přežijí.

Studie by měla být zahájena v říjnu 2023 (první pacient v) a měla by být dokončena do června 2024.

Studie bude provedena v lékařském centru Shaare Zedek. Léčbu musí provádět lékař specializovaný na neurologickou péči.

9.2. Diskuse o designu studie, včetně výběru kontrolních skupin

9.2.1. Randomizace Žádná Randomizace nebude potřeba. 9.2.2. Léčebné skupiny

Cerebrolysin má neuro/vaskulární ochranný mechanismus účinku. Na základě předklinických údajů a prvních zjištění z klinických studií se předpokládá, že léčba přípravkem Cerebrolysin může být schopna zabránit smrti neuronů po ischemii mozku. Jedna skupina pacientů by proto měla dostávat intravenózní léčbu Cerebrolysinem (30 ml/den) počínaje po EVT CT-perfuzi, která bude provedena nejpozději 3 hodiny po dokončení EVT. Léčba bude pokračovat po dobu 10 po sobě jdoucích dnů jako jedna denní infuze.

9.2.3. Nástroje hodnocení účinnosti Hlavním cílem této studie je posoudit účinnost. Potenciální účinky EVT budou hodnoceny pomocí skóre mRS v den 90 (primární cíl). Seznam dalších koncových bodů viz kapitola 9.5.1.1.2. Sekundární parametry účinnosti.

Parametry účinnosti: NIH Stroke Scale bude provedena na začátku, 1 hodina (po podání léku), 2 hodiny (po), 24 hodin (po), 5. den, 10. den, 7. den a/nebo propuštění, 30 dní, 90 dnů a 9 měsíců po zahájení léčby. Modifikovaná Rankinova škála v den 7 a/nebo propuštění, 30 dní, 90 dní a 9 měsíců. Všechna vyšetřování by měla provádět vyšetřovatel s certifikací MRS a NIHSS. Posouzena bude také délka pobytu v nemocnici u obou skupin. Záznam ukončení pacienta bude proveden po 9 měsících nebo pokud se pacient rozhodne odvolat souhlas s dalším setrváním ve studii. Kromě parametrů klinické účinnosti budou všechna měření výsledků stratifikována pomocí měření CT perfuze po EVT s příznivou a nepříznivou skupinou CT perfuze.

9.2.4. Délka léčby

Nejpozději 3 hodiny po EVT je pacient přiveden na MRI za účelem měření ASLPV, je podána první infuze studovaného léku (Cerebrolysin/Placebo) jako IV infuze po dobu 30 minut, zatímco pacient podstupuje další zobrazení MRI s další měření ASLPV na konci léčby . Léčba přípravkem Cerebrolysin se bude opakovat do 10. dne jako jedna denní infuze každých 24 +/- 2 hodiny. Pacienti mohou být hospitalizováni, dokud to hlavní zkoušející považuje za nutné. Období pozorování bude trvat 9 měsíců po přijetí do nemocnice s příznaky akutní ischemické cévní mozkové příhody, což je způsobilé pro studii. Pacienti randomizovaní, ale neléčení Cerebrolysinem z jakéhokoli daného důvodu nebo kteří nedostanou celkovou dávku studovaného léku, budou také sledováni po dobu 9 měsíců, pokud přežijí.

9.2.5. Výběr dávek Cerebrolysinu

Dávkování 30 ml Cerebrolysinu denně po dobu 10 dnů bylo zvoleno na základě výsledků předchozích předběžných zkoušek v různých indikacích, které se ukázaly jako nejúčinnější dávka. Toto zjištění je v souladu s údaji z preklinických studií, které vykazují nejvyšší stupeň neuroprotekce ve srovnatelných rozmezích dávek. Časné zahájení léčby po EVT by mělo zajistit maximální záchranu neuronů v akutním stadiu díky neuro/vaskulárně protektivnímu mechanismu účinku. Prodloužení terapie na deset dní by mělo pomoci navodit reparační procesy díky neurotrofickým vlastnostem Cerebrolysinu indukujícím reakci pučení neuronů a možná i proliferaci a diferenciaci neuronálních progenitorových buněk.

Profil léčiva Cerebrolysin je peptidový přípravek odvozený z mozku vyrobený standardizovaným enzymatickým rozkladem mozkových proteinů bez lipidů. Skládá se z přibližně 25 % nízkomolekulárních peptidů, vztaženo na celkový obsah dusíku, stabilizovaných aminokyselinami. Lék neobsahuje proteiny, lipidy a antigeny a podává se intravenózní infuzí (shrnutí, viz také brožura pro zkoušejícího).

Kvalitativní a kvantitativní složení

1. ml obsahuje 215,2 mg peptidového přípravku odvozeného z prasečího mozku (koncentrát Cerebrolysinu) ve vodném roztoku.

   Léková forma Cerebrolysin je injekční roztok/koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Lahvičky připravené k infuzi musí být uchovávány při pokojové teplotě (ne vyšší než 25°C) na suchém místě chráněném před světlem.

   9.2.6. Léčebné období

   Studovaný lék bude poprvé podán jako intravenózní infuze (30 ml Cerebrolysinu v celkovém objemu 100 ml, zředěný fyziologickým roztokem) během 30 minut, nejpozději 3 hodiny po EVT a po psot EVT CT-Perfusion imaging.

   Léčba bude opakována v dalších 9 po sobě jdoucích dnech (celkem 10 podání) pokud možno vždy jako ranní dávka. Pacienti mohou být hospitalizováni, dokud to hlavní zkoušející považuje za nutné. Pacienti přicházejí do nemocnice na všechny návštěvy až do 10. dne, pokud mohou být propuštěni z nemocnice dříve.

   Období pozorování bude trvat 9 měsíců (±1 týden) po prvním podání studované medikace. Pacienti randomizovaní, ale neléčení Cerebrolysinem nebo kteří nedostanou celý léčebný cyklus studijní medikace, budou také sledováni po dobu 9 měsíců.

   9.3. VÝBĚR STUDOVANÉ POPULACE Do studie budou zařazeni pacienti s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou, kteří jsou úspěšně léčeni EVT.

   9.3.1. Kritéria pro zařazení

   Abyste byli způsobilí, musí být splněny následující podmínky zařazení:

   • Ženské nebo mužské hospitalizované pacienty.
   • Věk: ≥18 let.
   • MRS ≤2
   • Klinická diagnóza ischemické cévní mozkové příhody způsobilá pro EVT.
   • Žádná kontraindikace k provedení CT-perfuze.A) Pacient je ochoten se zúčastnit dobrovolně a podepsat písemný informovaný souhlas pacienta. Informovaný souhlas bude získán od každého pacienta nebo jeho zákonně oprávněného zástupce nebo dvou nezávislých lékařů v souladu s regulačními a právními požadavky Izraele.
   • B) Pacienti, kteří se nemohou podepsat, ale kteří jsou schopni chápat význam účasti ve studii, mohou dát ústní/fyzický informovaný souhlas. Tito pacienti musí nepochybně dát najevo, že jsou ochotni se dobrovolně zúčastnit a musí být schopni porozumět vysvětlení obsahu informačního listu. Zkoušející a nezávislý svědek musí podepsat informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii. Jakmile se zdravotní stav pacienta zlepší, je nutné získat od pacienta písemný informovaný souhlas.

   C) Mohou být zahrnuti i pacienti, kteří nejsou schopni dát souhlas. Tito pacienti musí podepsat písemný souhlas, jakmile jsou schopni pochopit význam účasti ve studii a jsou schopni podepsat. Dva nezávislí lékaři, kteří se studie neúčastní, musí podepsat informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii. Jakmile se pacient zotaví, musí být dosaženo ústního, fyzického nebo písemného informovaného souhlasu.

   Pokud pacienti nejsou ochotni zůstat ve studii, musí být dotázáni, zda lze použít dosud získaná data. Toto musí být zdokumentováno na samostatném formuláři.

   • Ochota a schopnost dodržet protokol po odsouhlasení.

   Pro zařazení pacienta musí být splněna všechna zařazovací kritéria a žádné z níže uvedených vylučovacích kritérií.

   9.3.2. Kritéria vyloučení

   Zobrazení mozku • Důkaz intrakraniálního krvácení (ICH) na CT vyšetření

   Všeobecné

   • Účast v další terapeutické klinické studii 3 měsíce před výchozím stavem
   • Pacientka ve fertilním věku nesmí být těhotná, což prokázalo negativní testování Beta-HGB.

   Lékařské • Počet krevních destiček pod 100x103/mm3

   • Glykémie <50
   • Známá hemoragická diatéza
   • Zjevné nebo nedávné těžké nebo nebezpečné krvácení
   • Známá bakteriální endokarditida, perikarditida
   • Akutní pankreatitida
   • Dokumentované ulcerózní gastrointestinální onemocnění během posledních 3 měsíců, jícnové varixy, arteriální aneuryzma, arteriální/venózní malformace
   • Novotvar se zvýšeným rizikem krvácení
   • Závažné onemocnění jater, včetně jaterního selhání, cirhózy, portální hypertenze, jícnových varixů) a aktivní hepatitidy
   • Závažná operace nebo významné trauma za poslední 3 měsíce
   • Mnohočetné závažné lékové alergie
   • Přecitlivělost nebo alergie na jednu ze složek léku
   • Těžké poškození ledvin

   Psychiatrické • Chronická intoxikace nebo chronická porucha související s užíváním léků, drog, alkoholu nebo průmyslových jedů

   Neurologický

   • Epilepsie

   • Příznaky připomínající subarachnoidální krvácení, i když je CT vyšetření normální

   • Známá anamnéza nebo podezření na intrakraniální krvácení

   • Podezření na subarachnoidální krvácení nebo stav po subarachnoidálním krvácení z aneuryzmatu

   • Jakékoli poškození centrálního nervového systému v anamnéze (tj. novotvar, aneuryzma, intrakraniální nebo spinální chirurgie)

   • Hemoragická retinopatie, např. při cukrovce (poruchy vidění mohou naznačovat hemoragickou retinopatii)

   9.3.3. Odebrání subjektů z léčby nebo hodnocení

   Každý pacient může studii předčasně ukončit bez udání důvodu. Pokud je to možné, měl by pacient své rozhodnutí projednat s vyšetřujícím lékařem. Zkoušející může předčasně ukončit podávání studovaného léku z jakéhokoli zdravotního důvodu. Důvod a také datum a čas ukončení musí být zdokumentovány. Každý z těchto pacientů musí být pokud možno sledován po dobu 9 měsíců. Zanechání a výběry nebudou nahrazeny.

   Pacienti mohou být zkoušejícím kdykoli ze studie vyřazeni z jakéhokoli z následujících důvodů:

   • Pacient nedodrží pozvání na plánované klinické návštěvy do 7 dnů od plánované návštěvy.

   • Jsou-li pochybnosti o tom, že dodržují příjem studované medikace a použití povolené souběžné medikace.

   • Kdykoli se pacienti stěhují na nové místo příliš daleko od nemocnice, takže další účast ve studii se stává spornou.

   Absolutní kritéria pro stažení z této studie jsou:

   • Důvody bezpečnosti/účinnosti v nejlepším zájmu pacienta.
   • Pacient odvolá svůj souhlas.
   • Události, které by zakryly účinky léčby, jako je druhá mrtvice, epilepsie.
   • Malignity se vyvinuly/diagnostikovaly během studie
   • Randomizační kód je poškozen.
   • Pacient je ztracen ve sledování.

   Stavy, které se vyvinou v průběhu studie, uvedené ve vylučovacích kritériích, stejně jako odchylky od protokolu nemusí nutně vést k vysazení pacienta, ale měly by být řádně zdokumentovány.

   Pacienti, kteří byli vyřazeni ze studie kvůli AE, budou léčeni podle standardních klinických strategií a budou sledováni, dokud nebudou vyřešeni nebo stabilizováni nebo dokud nebude nalezeno přijatelné vysvětlení příčiny události. Všechny příslušné informace týkající se výsledku Nežádoucí události budou zdokumentovány ve formuláři případové zprávy.

   V souladu s informovaným souhlasem a Helsinskou deklarací může pacient kdykoli přerušit studii bez jakékoli sankce nebo ztráty výhod, na které má jinak nárok. Důvod(y) předčasného ukončení by měly být zdokumentovány ve formuláři případové zprávy. Závěrečná zkouška by měla být v takových případech provedena z bezpečnostních důvodů.

   Pacienti přerušující studii musí být plně zdokumentováni až do doby přerušení. Do formuláře kazuistiky musí být zaznamenáno jak ukončení léčby, tak důvod, proč byla léčba předčasně ukončena. Kromě toho by měl být také uveden čas, datum a okolnosti.

   9.3.4. Předčasné ukončení nebo pozastavení studie Klinickou studii může PI předčasně ukončit nebo pozastavit po přehodnocení rizik studie.

   Předčasné ukončení může být nutné z následujících důvodů:

   • Výskyt nežádoucích účinků představuje potenciální zdravotní riziko.
   • Nové vědecké údaje o hodnoceném přípravku neopravňují k pokračování klinické studie.
   • Závažné a/nebo trvalé nedodržování protokolu, GCP a/nebo příslušných regulačních požadavků ze strany zkoušejícího/instituce.

   Dále má PI právo kdykoli ukončit studium z jakéhokoli důvodu. Pokud je studie předčasně ukončena nebo pozastavena, zkoušející musí informovat pacienty a zajistit pro pacienty vhodné sledování. Hlavní výzkumný pracovník by měl neprodleně informovat vyšetřovatele/instituci a regulační orgán (orgány) o ukončení nebo pozastavení a jejich důvodu (důvodech). IRB/IEC by měl být také neprodleně informován a měl by poskytnout důvod(y) ukončení nebo pozastavení ze strany zadavatele nebo zkoušejícího/instituce, jak je uvedeno v příslušných regulačních požadavcích.

   9.4. LÉČBY

   9.4.1. Podávaná léčba Studovaný lék Cerebrolysin bude podáván jako jedna denní dávka 30 ml zředěný fyziologickým roztokem na celkový objem 100 ml jako intravenózní infuze po dobu 30 minut.

   9.4.2. Identita hodnoceného produktu Intravenózní studijní medikace (Cerebrolysin nebo Placebo) IV studovaná medikace je balena v lahvičkách z jantarového skla obsahujících 100 ml infuzního roztoku připraveného k použití. Tento infuzní roztok bude obsahovat buď 30 ml Cerebrolysinu + 70 ml fyziologického roztoku (0,9 % NaCl) nebo 100 ml fyziologického roztoku (0,9 % NaCl) pouze podle plánu randomizace. Číslo šarže a datum expirace jsou zdokumentovány v základním souboru zkušební verze.

   Studované léky budou podávány infuzí denně po dobu 10 po sobě jdoucích dnů, což dává celkem 10 infuzí. První infuze by měla začít nejpozději 3 hodiny po dokončení EVT (návštěva 1B). Infuze budou probíhat pouze na klinickém pracovišti.

   Pro každého pacienta bude poskytnuto 10 plus 2 náhradní lahvičky studovaného léku. 10 lahviček bude zabaleno v kartonu; dvě náhradní lahvičky na pacienta budou zabaleny ve dvou samostatných kartonových krabicích s příslušným označením.

   Příprava studijního léku Studovaný lék je dodáván jako produkt připravený k použití pro Izrael. Není zde vyžadována žádná speciální příprava studijního léku. Sterilní NaCl (70 ml) bude k dispozici v jantarových 100 ml skleněných lahvičkách. Za aseptických podmínek se přidá 30 ml Cerebrolysinu (3 x 10 ml) nebo 3 x 10 ml placeba až do konečného objemu 100 ml. Kromě toho budou poskytnuty zásoby pro podávání infuzí včetně IV linek, motýlkových jehel, lepicích pásek a alkoholových tampónů.

   STUDIJNÍ LÉKY BUDOU OZNAČENY TAKTO:

   Intravenózní studijní medikace (Cerebrolysin)

   LAHVIČKY:

   KRABICE A VNĚJŠÍ KARTON:

   Další informace budou zahrnuty podle požadavků konkrétní země.

   Konečný štítek studijního léku bude definován pro danou zemi podle ICH-GCP a také podle místních požadavků a bude uložen ve zkoušejícím a hlavním souboru studie.

   KRABICE: NÁHRADNÍ LAHVIČKY

   9.4.3. Způsob přiřazování subjektů do léčebných skupin

   Není potřeba, aby každý dostával Cerebrolysin. 9.4.4. Výběr dávek ve studii Studie bude provedena jako studie s fixní dávkou, ve které jedna skupina pacientů dostane 30 ml Cerebrolysinu zředěného 70 ml fyziologického roztoku na celkový objem 100 ml. Druhá skupina dostane 100 ml fyziologického roztoku jako placebo ve formě infuze jednou denně po dobu 30 minut. Čas začátku a konce infuze musí být zaznamenán v CRF.

   Dávka 30 ml (OD) Cerebrolysinu je považována za účinnou pro léčbu mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby, jak bylo prokázáno v klinických studiích, a také byla prokázána účinnost v předběžných studiích mrtvice. Z předchozích zkušeností se předpokládá, že toto dávkování by mělo mít příznivé klinické účinky. Tato studie by měla také poskytnout údaje o bezpečnosti a snášenlivosti Cerebrolysinu použitého bezprostředně po trombolytické léčbě u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou. Proto by měly být dávky udržovány po celou dobu studie.

   Všichni pacienti dostanou celkem 10 infuzí studovaného léku během studie v po sobě jdoucích dnech.

   9.4.5. Výběr a načasování dávky pro každý subjekt Studie bude provedena jako studie s fixní dávkou, ve které pacienti léčení Cerebrolysinem obdrží jednou denně dávku 30 ml studovaného léku, zředěného 70 ml fyziologického roztoku na celkový objem 100 ml jako intravenózní infuze během časového období

30 minut. Úprava dávkování není povolena. Pacienti, u kterých se objeví nežádoucí účinky omezující dávku, musí být ze studie vyřazeni.

První dávka bude aplikována ihned po 1 hodinovém hodnocení, které bude provedeno po ukončení terapie EVT. Bez ohledu na přesný čas první aplikace by měla být další infuze studovaného léku podána následující ráno, mezi 07:00 a 10:00. Všechny ostatní ošetření by měly být aplikovány přibližně ve stejnou denní dobu v časovém okně +/-2 hodiny.

9.4.6. Podávání studijního léku Do periferní žíly bude zavedena motýlková jehla. Aktivní léčba nebo placebo bude podáváno intravenózní infuzí po dobu přibližně 30 minut. Doba infuze bude zaznamenána. Infuze bude probíhat každý den přibližně ve stejnou dobu v časovém okně +/-2 hodiny.

Infuze bude podána pouze tehdy, pokud má pacient hodnoty vitálních funkcí v následujících rozmezích:

TK vleže na zádech systolický <200 mm Hg Diastolický <110 mm Hg Srdeční frekvence 45-110/min. Tělesná teplota <38,0°C Dechová frekvence 10-30/min.

Pokud je některý z parametrů nad horní nebo pod dolní hranicí, měla by sestra několik minut počkat a parametr znovu zkontrolovat. Pokud je druhé měření v mezích, lze infuzi podat. Vitální funkce budou znovu zkontrolovány a zaznamenány na konci infuze. Pokud pacient vynechá infuzi, může být přidána na konci léčebného období, aby se tomuto pacientovi dostalo celkem 10 infuzí. Během celého léčebného období by pacient neměl vynechat více než jednu po sobě jdoucí infuzi.

9.4.7. Zaslepení Není potřeba všichni pacienti dostávají Cerebrolysin. Blind bude existovat pouze z hlediska výsledků CTP po EVT.

9.4.8. Předcházející a souběžná terapie

Další trombolytická léčba (např. urokináza nebo streptokináza) je zakázána.

léky na ochranu mozku (např. blokátory kalciových kanálů specifické pro mozek nebo nootropika) jsou zakázány po celou dobu studie.

Podle potřeb pacienta může být podávána jiná léková terapie. Při zvýšeném intrakraniálním tlaku lze podat osmotika (mannitol, glycerol).

Medikace podaná 48 hodin před vstupem do studie musí být zaznamenána na příslušné stránce CRF.

Všechny souběžně podávané léky musí být zaznamenány (datum zahájení, nejvyšší celková denní dávka, datum ukončení a způsob podání). Pokud je použití profylaktické, musí to být uvedeno na příslušné stránce CRF.

9.4.9. Kompliance léčby a odpovědnost za léky

Studovaná medikace (Cerebrolysin/Placebo) bude zkoušejícím nebo spoluinvestigátorem podávána jako jediná denní IV infuze po dobu 10 po sobě jdoucích dnů, počínaje nejpozději 3 hodiny po dokončení EVT a po zobrazení CT-perfuze po EVT. Problémy s dodržováním předpisů proto nehrají roli.

Zásoby léků, které bude zajišťovat PI, musí být uchovávány v bezpečném skladu s omezeným přístupem za podmínek skladování definovaných sponzorem. Tam, kde je to nutné, musí být veden záznam teploty, aby bylo zajištěno, že zásoby léčiva jsou skladovány při správné teplotě.

Zkoušející a/nebo lékárník musí uchovávat záznamy o dodání produktu na místo pokusu, inventáři na místě, použití každým subjektem a vrácení sponzorovi nebo alternativní likvidaci nepoužitých produktů. Tyto záznamy budou obsahovat data, množství, čísla šarží/sériová čísla, data expirace (pokud jsou použitelné) a jedinečná kódová čísla přidělená zkoumaným produktům a subjektům hodnocení. Zkoušející budou uchovávat záznamy, které adekvátně dokumentují, že subjektům byly poskytnuty dávky specifikované protokolem, a sladí všechny hodnocené produkty obdržené od sponzora.

Během studie bude v pravidelných intervalech prováděna kontrola dodávky léčiva pro účely inventarizace a pro zajištění správného skladování.

9.5. PROMĚNNÉ ÚČINNOST A BEZPEČNOST

9.5.1. Posouzení měření účinnosti a bezpečnosti a vývojový diagram Pacient může být zařazen do studie poté, co dal svůj informovaný souhlas (nebo odložen za výjimečných okolností v souladu s národními regulačními a právními požadavky), když vstoupí na kliniku s akutními příznaky cévní mozkové příhody a po úspěšné EVT léčba.

Všechna kritéria pro zařazení a vyloučení musí být zkontrolována před podáním testovací dávky studovaného léku. Návštěva 1 je rozdělena do tří dílčích návštěv. Během studie bude provedeno pět návštěv.

Při návštěvě 1A (základní hodnota) dokumentace demografie, anamnéza, klinická laboratoř, fyzikální vyšetření, vitální funkce, klidové 12svodové EKG, souběžná terapie, NIH škála mrtvice při přijetí do nemocnice, modifikovaná Rankinova škála před ischemickou cévní mozkovou příhodou, dokumentace nežádoucích účinků, těhotenský test (pokud je to vhodné).

Informovaný souhlas pacienta je povinný před provedením těchto vyšetření nebo může být za výjimečných okolností odložen, podle IRB SZMC.

Při návštěvě 1B (ne později než 3 hodiny po EVT a po CT-perfuzi po EVT), infuze zkušebního léku. Na konci infuze se bude každých 15 minut měřit srdeční frekvence a krevní tlak až do 2. hodiny.

Při návštěvě 1C (1 hodina po zahájení infuze Cerebrolysin/Placebo) bude provedena škála NIH Stroke Scale, bude provedena dokumentace nežádoucích příhod a souběžné medikace. Tepová frekvence a krevní tlak budou měřeny každých 30 minut až do 6. hodiny, poté každou hodinu až do 24. hodiny.

Při návštěvě 2 (den 5) se změří srdeční frekvence a krevní tlak. Bude provedena dokumentace nežádoucích účinků a souběžné medikace. Bude provedena NIH Stroke Scale a upravená Rankinova škála.

Při návštěvě 3 (den 10) se změří srdeční frekvence a krevní tlak. Bude provedena dokumentace nežádoucích účinků a souběžné medikace. Bude provedena NIH Stroke Scale a upravená Rankinova škála.

Při návštěvě 4 (7. den a/nebo propuštění) bude změřena srdeční frekvence a krevní tlak. Bude provedena dokumentace nežádoucích účinků a souběžné medikace. Bude provedena NIH Stroke Scale, GDS, MoCA, SF36 a upravená Rankinova škála.

Při návštěvě 5 (30. den) se změří srdeční frekvence a krevní tlak. Bude provedena dokumentace nežádoucích účinků a souběžné medikace. Bude provedena NIH Stroke Scale, GDS, MoCA, SF36 a upravená Rankinova škála.

Při návštěvě 6 (den 90) bude provedena dokumentace nežádoucích účinků a souběžné medikace. Budou provedeny vitální funkce, NIH Stroke Scale, GDS, MoCA, SF36 a upravená Rankinova škála.

Při návštěvě 7 (9 měsíců +/- 7 dní) bude změřena srdeční frekvence a krevní tlak. Bude provedena dokumentace nežádoucích účinků, souběžné medikace a klinické laboratoře. Bude provedena NIH Stroke Scale, GDS, MoCA, SF36 a upravená Rankinova škála. Probíhá fyzikální vyšetření. Vyplní se záznam o ukončení pacienta. Posouzena bude také délka pobytu v nemocnici u obou skupin.

Pro návštěvu 1A (D1) není žádné časové okno (musí proběhnout do 30 po EVT). Pro návštěvu 1B je přijatelné okno ±10 minut. Pro návštěvu 1C je přijatelné okno ±15 minut. Pro návštěvu 2 (D5) je přijatelné okno ±1 hodina.

Pro návštěvu 3 (D10) je přijatelné okno ±1 hodina. Pro návštěvu 4 (D7/výboj) je přijatelné okno ±1 hodina. Pro návštěvu 5 (D30) je přijatelné okno ±1 den Pro návštěvu 6 (D90) je přijatelné okno ±2 dny Pro návštěvu 7 (9 měsíců) je přijatelné okno ±7 dní

V této studii je plánováno 5 návštěv. Poslední vyšetření se koná v 9. měsíci ±7 dnů. BP/HR:

Pro posouzení bezpečnosti se na začátku (před podáním zkušební medikace) měří krevní tlak a srdeční frekvence vleže na zádech. Další monitorování TK/HR bude probíhat v následujícím pořadí: každých 15 minut do 2. hodiny (tj. po 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 minutách zahájení infuze Alteplase), každých 30 minut do hodiny 6 (tj. 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360 minut) a každou hodinu až do 24. hodiny. Poté až do 10. dne musí být TK a srdeční frekvence zaznamenávány dvakrát denně, před a po každé infuzi Cerebrolysinu (vleže na zádech po 5 minutách odpočinku).

EKG: Klidové 12 svodové EKG měření je třeba provést na začátku a v den 10.

Nežádoucí příhody (AE):

NÚ (bezplatné hlášení pacientem na žádost lékaře každý den během pobytu v nemocnici) budou dokumentovány až do propuštění z nemocnice (datum a čas vzniku, datum posledního výskytu, intenzita atd.). Od propuštění z nemocnice do 90. dne budou hlášeny pouze závažné nežádoucí účinky.

Parametry účinnosti:

Škála NIH Stroke Scale bude provedena na začátku a 1 hodině (po podání léku), 2 hodinách (po), 24 hodinách (po), 5. den, 10. den a 7. den/propuštění, 30., 90. a 9. měsíc. Modifikovaná Rankinova škála bude provedena na základní linii, 7. den/propuštění, 30., 90. a 9. měsíc.

MoCA se bude provádět v den 7/propuštění, 30., 90. a 9. měsíc. GDS se bude provádět v den 7/propuštění, 30., 90. a 9. měsíc. SF36 bude hodnocen 90. den a po 9 měsících.

Posouzena bude také délka pobytu v nemocnici u obou skupin. Záznam o ukončení pacienta bude vyplněn za 9 měsíců.

9.5.1.1. Hodnocení účinnosti

Aby byla zajištěna citlivost a spolehlivost hodnocení účinnosti, měl by při všech návštěvách hodnotit stav daného pacienta vždy stejný hodnotitel pro daný nástroj.

9.5.1.1.1. Primární parametry účinnosti

Modifikovaná Rankinova škála mRS skóre v den 90 Rankinův index: 7-bodová ordinální kategoriální škála: 0 - Úplné uzdravení až 6 - Smrt.

Možné převést do binární podoby (úspěch/neúspěch). χ2 analýza rozdílu v úspěšnosti mezi skupinami.

5 možných binárních rozdělení a 5 možných analýz. Parametr bude celkovým měřítkem výhody léčby oproti kontrolnímu účtování pro každou kategorii.

Interpretováno jako symptomatické zlepšení pravděpodobností žádoucích výsledků (MRS ≤2) na úkor nežádoucích výsledků (MRS ≥3).

9.5.1.1.2. Sekundární parametry účinnosti mRS skóre modifikované Rankinovy ​​škály v den 7/propuštění a 30. den Rankinův index: 7-bodová ordinální kategoriální škála: 0 - úplné uzdravení až 6 - smrt.

Možné převést do binární podoby (úspěch/neúspěch). χ2 analýza rozdílu v úspěšnosti mezi skupinami.

5 možných binárních rozdělení a 5 možných analýz. Parametr bude celkovým měřítkem výhody léčby oproti kontrolnímu účtování pro každou kategorii.

Interpretováno jako symptomatické zlepšení pravděpodobností žádoucích výsledků (MRS ≤2) na úkor nežádoucích výsledků (MRS ≥3).

Stupnice mrtvice National Institute of Health NIHSS 7/propuštění 30,90 dnů a 9 měsíců Rozdíl mezi léčebnými skupinami ohledně NIHSS <8, χ2 analýza rozdílu v úspěšnosti mezi skupinami.

MOCA 7/propuštění, 30, 90 dní a 9 měsíců Rozdíl mezi léčebnými skupinami, pokud jde o medián MOCA, χ2 analýza rozdílu mezi skupinami.

Škála geriatrické deprese GDRS 7/propuštění, 30, 90 dní a 9 měsíců Rozdíl mezi léčebnými skupinami týkající se mediánu GDRS, χ2 analýza rozdílu mezi skupinami.

SF36 90 dní a 9 měsíců Rozdíl mezi léčebnými skupinami, pokud jde o medián SF36, χ2 analýza rozdílu mezi skupinami.

mRS- Stratifikováno podle příznivých versus nepříznivých měření perfuze po ECT CT

9.5.1.1.3. Diagnostické proměnné NA

9.5.2. Vhodnost měření Cerebrolysin již prokázal účinnost v menších studiích používajících stejné nebo alespoň podobné hodnotící škály. Hodnotící škály použité ve studii odrážejí stav techniky, jak je také použito v mnoha jiných studiích léků u mrtvice.

Stupnice jsou relevantní pro dokumentaci neurologického stavu pacienta v jakémkoli daném časovém bodě studie.

Výběr podpořila i skutečnost, že tyto škály byly použity i pro trombolytické studie, takže bude možné přímé srovnání s výsledky těchto studií a získat další informace o možném přínosu adjuvantní léčby Cerebrolysinem na výsledek pacientů trpících akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou.

9.5.3. Proměnné účinnosti 9.5.3.1. Primární proměnné účinnosti

Upravená Rankinova stupnice: úplný popis stupnice je uveden v příloze 11.4.

9.5.3.2. Sekundární proměnná(y) účinnosti Popis stupnice zdvihu NIH je uveden v příloze 11.1. Popisy MoCA, GDS a SF36 jsou uvedeny v přílohách 11.5., 11.6. a 11.7.

CT Perfusion Protocol Dodatek 11.8.

9.5.4. Bezpečnostní proměnné

Bezpečnostní koncové body:

• přežití pacienta v den 90
• úmrtí související s mrtvicí a neurologická úmrtí
• Záznam nežádoucích příhod
• symptomatické mozkové krvácení definované jako jakákoli krev v mozku nebo intrakraniálně spojená s klinickým zhoršením ≥4 bodů NIHSS, u kterého bylo krvácení identifikováno jako dominantní příčina neurologického zhoršení
• rychlost cerebrální herniace a symptomatický edém
• měření životních funkcí