Prospektywne badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności skojarzonego leczenia cerebrolizyną u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym półkuli poddawanych leczeniu wewnątrznaczyniowemu (EVT)

9.1. Ogólny projekt badania i opis planu

Badanie będzie prowadzone jednoośrodkowo, próbnie. U pacjentów z AIS po EVT, zgodnie z konsensusowymi wytycznymi, badany lek (Cerebrolysin) będzie podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Pierwsze leczenie zostanie podane do 3 godzin po zakończeniu interwencji EVT. Pierwsze leczenie zostanie podane po przeprowadzeniu perfuzji CT po EVT. Leczenie preparatem Cerebrolysin będzie powtarzane do 10. dnia w postaci pojedynczej codziennej infuzji. Pacjenci mogą przebywać w szpitalu tak długo, jak główny badacz uzna to za konieczne. Okres obserwacji będzie trwał 9 (±14) miesięcy od podania badanego leku. Pacjenci zrekrutowani, ale z różnych powodów nieleczeni badanym lekiem lub którzy nie otrzymali całkowitej dawki badanego leku, również będą obserwowani przez 9 miesięcy, jeśli przeżyją.

Rozpoczęcie badania planowane jest na październik 2023 r. (pierwszy pacjent w) i zakończenie do czerwca 2024 r.

Badanie zostanie przeprowadzone w Shaare Zedek Medical Center. Zabiegi muszą być wykonywane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu neurologicznym.

9.2. Omówienie projektu badania, w tym wyboru grup kontrolnych

9.2.1. Randomizacja Żadna randomizacja nie będzie konieczna. 9.2.2. Grupy terapeutyczne

Cerebrolysin ma działanie ochronne na układ nerwowy i naczyniowy. Na podstawie danych przedklinicznych i pierwszych wyników badań klinicznych zakłada się, że leczenie produktem Cerebrolysin może zapobiec śmierci neuronów po niedokrwieniu mózgu. Dlatego jedna grupa pacjentów powinna otrzymać dożylne leczenie preparatem Cerebrolysin (30 ml/dzień) rozpoczynając po perfuzji CT po EVT, która zostanie przeprowadzona nie później niż 3 godziny od zakończenia EVT. Leczenie będzie kontynuowane przez 10 kolejnych dni w postaci jednego codziennego wlewu.

9.2.3. Narzędzia oceny skuteczności Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności. Potencjalne skutki EVT zostaną ocenione przy użyciu wyniku mRS w 90. dniu (główny punkt końcowy). Lista dalszych punktów końcowych znajduje się w rozdziale 9.5.1.1.2. Drugorzędne parametry skuteczności.

Parametry skuteczności: Skala udarów NIH zostanie przeprowadzona na początku badania, 1 godzina (po podaniu leku), 2 godziny (po), 24 godziny (po), dniu 5, dniu 10, dniu 7 i/lub wypisie, 30 dniach, 90 dni i 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zmodyfikowana skala Rankina w dniu 7 i/lub wypisie, 30 dniach, 90 dniach i 9 miesiącach. Wszystkie badania powinny być przeprowadzane przez certyfikowanego badacza MRS i NIHSS. Oceniana będzie także długość pobytu w szpitalu w obu grupach. Zapis zakończenia leczenia zostanie sporządzony po 9 miesiącach lub w przypadku podjęcia przez pacjenta decyzji o wycofaniu zgody na dalsze uczestnictwo w badaniu. Oprócz parametrów skuteczności klinicznej, wszystkie pomiary wyników zostaną stratyfikowane na podstawie pomiarów perfuzji CT po EVT z korzystną i niekorzystną grupą CT-Perfusion.

9.2.4. Czas trwania leczenia

Nie później niż 3 godziny po EVT pacjent zostanie przywieziony na badanie MRI w celu pomiaru ASLPV. Pierwszą infuzję badanego leku (Cerebrolysin/Placebo) podaje się w postaci wlewu dożylnego przez okres 30 minut, podczas gdy pacjent jest poddawany dalszemu obrazowaniu MRI za pomocą kolejny pomiar ASLPV na koniec leczenia. Leczenie preparatem Cerebrolysin będzie powtarzane do 10. dnia w pojedynczej codziennej infuzji co 24 +/- 2 godziny. Pacjenci mogą przebywać w szpitalu tak długo, jak główny badacz uzna to za konieczne. Okres obserwacji będzie trwał 9 miesięcy od przyjęcia do szpitala z objawami ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, kwalifikującego się do badania. Pacjenci przydzieleni losowo, ale nieleczeni produktem Cerebrolysin z jakiegokolwiek powodu lub którzy nie otrzymali całkowitej dawki badanego leku, również będą obserwowani przez 9 miesięcy, jeśli przeżyją.

9.2.5. Wybór dawek Cerebrolizyny

Dawkę 30 ml Cerebrolysin dziennie przez okres 10 dni wybrano w oparciu o wyniki poprzednich wstępnych badań w różnych wskazaniach, co okazało się najbardziej skuteczną dawką. To odkrycie jest zgodne z danymi z badań przedklinicznych, które wykazują najwyższy stopień neuroprotekcji w porównywalnych zakresach dawek. Wczesne rozpoczęcie leczenia po EVT powinno zapewnić maksymalne ratowanie neuronów w ostrej fazie ze względu na ochronny mechanizm działania neuro/naczyniowego. Przedłużenie terapii do dziesięciu dni powinno pomóc w indukcji procesów naprawczych ze względu na neurotroficzne właściwości cerebrolizyny, wywołując reakcję kiełkowania neuronów, a być może nawet proliferację i różnicowanie neuronalnych komórek progenitorowych.

Profil leku Cerebrolysin to preparat peptydowy otrzymywany z mózgu, wytwarzany w wyniku standaryzowanego enzymatycznego rozkładu wolnych od lipidów białek mózgowych. Składa się z około 25% peptydów o niskiej masie cząsteczkowej, w przeliczeniu na całkowitą zawartość azotu, stabilizowanych aminokwasami. Lek nie zawiera białek, lipidów i antygenów i jest podawany w infuzji dożylnej (Podsumowanie, patrz także Broszura badacza).

Skład jakościowy i ilościowy

1. ml zawiera 215,2 mg preparatu peptydowego pochodzącego z mózgu świni (koncentrat cerebrolizyny) w roztworze wodnym.

   Postać farmaceutyczna Cerebrolysin jest roztworem do wstrzykiwań/koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji. Fiolki gotowe do infuzji należy przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) w suchym miejscu, z dala od światła.

   9.2.6. Okres leczenia

   Badany lek zostanie podany po raz pierwszy w postaci infuzji dożylnej (30 ml Cerebrolysin w całkowitej objętości 100 ml, rozcieńczonej solą fizjologiczną) w ciągu 30 minut, nie później niż 3 godziny po EVT i po obrazowaniu psot EVT CT-Perfusion.

   Leczenie będzie powtarzane przez kolejnych 9 kolejnych dni (w sumie 10 podań), jeśli to możliwe, zawsze w dawce porannej. Pacjenci mogą przebywać w szpitalu tak długo, jak główny badacz uzna to za konieczne. Pacjenci zgłaszają się do szpitala na wszystkie wizyty do 10. dnia, jeśli mogą zostać wcześniej wypisani ze szpitala.

   Okres obserwacji będzie trwał 9 miesięcy (± 1 tydzień) po pierwszym podaniu badanego leku. Pacjenci przydzieleni losowo, ale nieleczeni produktem Cerebrolysin lub którzy nie otrzymali całego cyklu leczenia badanym lekiem, również będą obserwowani przez 9 miesięcy.

   9.3. WYBÓR POPULACJI BADANIA Do badania zostaną włączeni pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu i skutecznie leczeni metodą EVT.

   9.3.1. Kryteria przyjęcia

   Aby się zakwalifikować, muszą zostać spełnione następujące warunki włączenia:

   • Pacjenci hospitalizowani to kobiety lub mężczyźni.
   • Wiek: ≥18 lat.
   • PANI ≤2
   • Rozpoznanie kliniczne udaru niedokrwiennego kwalifikującego się do EVT.
   • Brak przeciwwskazań do wykonania TK-Perfuzji.A) Pacjent wyraża chęć wzięcia udziału w badaniu dobrowolnie i podpisania pisemnej świadomej zgody pacjenta. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego pacjenta, prawnie upoważnionego przedstawiciela lub dwóch niezależnych lekarzy, zgodnie z wymogami regulacyjnymi i prawnymi Izraela.
   • B) Pacjenci, którzy nie są w stanie podpisać, ale są w stanie zrozumieć znaczenie udziału w badaniu, mogą wyrazić świadomą zgodę ustnie/fizycznie w obecności świadka. Pacjenci ci muszą niewątpliwie wyraźnie wyrazić chęć udziału w badaniu dobrowolnie i muszą być w stanie zrozumieć wyjaśnienie treści karty informacyjnej. Badacz i niezależny świadek muszą podpisać świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Gdy tylko stan zdrowia pacjenta ulegnie poprawie, należy uzyskać pisemną świadomą zgodę pacjenta.

   C) Do badania można również włączyć pacjentów, którzy nie są w stanie wyrazić zgody. Pacjenci ci muszą podpisać pisemną zgodę, gdy tylko zrozumieją sens udziału w badaniu i będą w stanie ją podpisać. Dwóch niezależnych lekarzy niezaangażowanych w badanie musi podpisać świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania. Gdy tylko pacjent wróci do zdrowia, należy uzyskać świadomą zgodę ustną, fizyczną lub pisemną.

   Jeżeli pacjenci nie wyrażają zgody na dalsze uczestnictwo w badaniu, należy ich zapytać, czy uzyskane dotychczas dane mogą zostać wykorzystane. Należy to udokumentować na odrębnym formularzu.

   • Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu po wyrażeniu zgody.

   Aby uwzględnić pacjenta, muszą zostać spełnione wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia wymienionych poniżej.

   9.3.2. Kryteria wyłączenia

   Obrazowanie mózgu • Dowody krwotoku śródczaszkowego (ICH) na tomografii komputerowej

   Ogólny

   • Udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym 3 miesiące przed wartością wyjściową
   • Pacjentka w wieku rozrodczym nie może być w ciąży, co potwierdza negatywny wynik testu Beta-HGB.

   Medycyna • Liczba płytek krwi poniżej 100x103/mm3

   • Poziom glukozy we krwi <50
   • Znana skaza krwotoczna
   • Manifestowane lub niedawne ciężkie lub niebezpieczne krwawienie
   • Znane bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia
   • Ostre zapalenie trzustki
   • Udokumentowana wrzodziejąca choroba przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, żylaki przełyku, tętniak tętniczy, malformacja tętnicza/żylna
   • Nowotwór ze zwiększonym ryzykiem krwawienia
   • Ciężka choroba wątroby, w tym niewydolność wątroby, marskość wątroby, nadciśnienie wrotne, żylaki przełyku) i aktywne zapalenie wątroby
   • Poważna operacja lub poważny uraz w ciągu ostatnich 3 miesięcy
   • Wiele poważnych alergii na leki
   • Nadwrażliwość lub alergia na jeden ze składników leku
   • Ciężka niewydolność nerek

   Psychiatryczne • Przewlekłe zatrucie lub przewlekłe zaburzenia związane z używaniem środków farmaceutycznych, narkotyków, alkoholu lub trucizn przemysłowych

   Neurologiczne

   • Padaczka

   • Objawy sugerujące krwotok podpajęczynówkowy, nawet jeśli wynik tomografii komputerowej jest prawidłowy

   • Znana historia lub podejrzenie krwotoku śródczaszkowego

   • Podejrzenie krwotoku podpajęczynówkowego lub stanu po krwotoku podpajęczynówkowym z powodu tętniaka

   • Jakakolwiek historia uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego (tj. nowotwór, tętniak, operacja wewnątrzczaszkowa lub kręgosłupa)

   • Retinopatia krwotoczna, np. w cukrzycy (zaburzenia widzenia mogą wskazywać na retinopatię krwotoczną)

   9.3.3. Usunięcie pacjentów z leczenia lub oceny

   Każdy pacjent może zakończyć badanie przed terminem bez podania przyczyny. Jeśli to możliwe, pacjent powinien omówić swoją decyzję z badaczem. Badacz może przedwcześnie zakończyć podawanie badanego leku z dowolnego powodu medycznego. Należy udokumentować przyczynę oraz datę i godzinę rozwiązania umowy. Jeśli to możliwe, każdego z tych pacjentów należy obserwować przez 9 miesięcy. Rezygnacje i wypłaty nie zostaną zastąpione.

   Badacz może w dowolnym momencie wycofać pacjentów z badania z dowolnego z następujących powodów:

   • Pacjent nie zastosuje się do zaproszenia na zaplanowane wizyty kliniczne w ciągu 7 dni od zaplanowanej wizyty.

   • Gdy istnieją wątpliwości, czy przestrzegają przyjmowania badanego leku i stosowania dozwolonych leków towarzyszących.

   • Zawsze, gdy pacjenci przeprowadzają się do nowej lokalizacji zbyt daleko od szpitala, przez co dalszy udział w badaniu staje pod znakiem zapytania.

   Bezwzględne kryteria wycofania w tym badaniu to:

   • Względy bezpieczeństwa/skuteczności w najlepszym interesie pacjenta.
   • Pacjent cofa swoją zgodę.
   • Zdarzenia, które mogłyby zaciemnić efekty leczenia, takie jak drugi udar, padaczka.
   • Nowotwory rozwinięte/zdiagnozowane podczas badania
   • Kod randomizacji jest uszkodzony.
   • Pacjent traci możliwość obserwacji.

   Stany powstałe w trakcie badania wymienione w kryteriach wykluczenia, a także odstępstwa od protokołu nie muszą koniecznie prowadzić do wycofania się pacjenta, ale powinny zostać odpowiednio udokumentowane.

   Pacjenci wycofani z badania z powodu działań niepożądanych będą leczeni zgodnie ze standardowymi strategiami klinicznymi i będą obserwowani do czasu ich ustąpienia lub ustabilizowania się lub do czasu znalezienia wiarygodnego wyjaśnienia przyczyny zdarzenia. Wszystkie istotne informacje dotyczące wyniku Zdarzenia Niepożądanego zostaną udokumentowane w formularzu raportu przypadku.

   Zgodnie ze świadomą zgodą i Deklaracją Helsińską pacjent może przerwać badanie w dowolnym momencie bez żadnych kar lub utraty świadczeń, do których pacjent jest uprawniony. Powód(y) przedwczesnego rozwiązania umowy należy udokumentować w formularzu zgłoszenia przypadku. Ze względów bezpieczeństwa w takich przypadkach należy przeprowadzić badanie końcowe.

   Pacjenci przerywający badanie muszą być w pełni udokumentowani aż do momentu przerwania badania. Zarówno przerwanie leczenia, jak i powód przedwczesnego zakończenia leczenia należy odnotować w karcie przypadku. Ponadto należy podać godzinę, datę i okoliczności.

   9.3.4. Przedwczesne zakończenie lub zawieszenie badania Badanie kliniczne może zostać przedwcześnie zakończone lub zawieszone przez kierownika badania po ponownej ocenie ryzyka związanego z badaniem.

   Przedwczesne zakończenie umowy może być konieczne z następujących powodów:

   • Występowanie Zdarzeń Niepożądanych stanowi potencjalne zagrożenie dla zdrowia.
   • Nowe dane naukowe dotyczące badanego produktu nie uzasadniają kontynuacji badania klinicznego.
   • Poważne i/lub uporczywe nieprzestrzeganie protokołu, GCP i/lub obowiązujących wymogów regulacyjnych przez badacza/instytucję.

   Ponadto PI ma prawo zakończyć badanie z dowolnego powodu w dowolnym momencie. Jeżeli badanie zostanie przedwcześnie zakończone lub zawieszone, badacz ma obowiązek poinformować pacjentów i zapewnić im odpowiednią dalszą obserwację. Kierownik projektu powinien niezwłocznie poinformować badaczy/instytucje i organ(y) regulacyjny(e) o zakończeniu lub zawieszeniu oraz o ich przyczynach. Należy również niezwłocznie poinformować IRB/IEC i podać powód(-y) zakończenia lub zawieszenia przez sponsora lub badacza/instytucję, zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

   9.4. ZABIEGI

   9.4.1. Stosowane leczenie Badany lek Cerebrolysin będzie podawany w pojedynczej dawce dziennej 30 ml rozcieńczonej solą fizjologiczną do całkowitej objętości 100 ml w postaci wlewu dożylnego przez okres 30 minut.

   9.4.2. Tożsamość badanego produktu Badany lek dożylny (Cerebrolizyna lub Placebo) Badany lek dożylny jest pakowany w fiolki ze szkła oranżowego zawierające 100 ml gotowego do użycia roztworu do infuzji. Ten roztwór do infuzji będzie zawierał 30 ml produktu Cerebrolysin + 70 ml soli fizjologicznej (0,9% NaCl) lub 100 ml soli fizjologicznej (0,9% NaCl) wyłącznie zgodnie z planem randomizacji. Numer serii i data ważności są udokumentowane w głównym pliku badania.

   Badany lek będzie podawany codziennie przez 10 kolejnych dni, co daje w sumie 10 infuzji. Pierwszą infuzję należy rozpocząć nie później niż 3 godziny po zakończeniu EVT (wizyta 1B). Infuzje będą odbywać się wyłącznie w placówce klinicznej.

   Dla każdego pacjenta zostanie dostarczonych 10 plus 2 fiolki zastępcze badanego leku. 10 fiolek będzie zapakowanych w pudełko tekturowe; dwie fiolki zamienne na pacjenta zostaną zapakowane w dwa oddzielne pudełka kartonowe z odpowiednią etykietą.

   Przygotowanie badanego leku Badany lek jest dostarczany w Izraelu jako produkt gotowy do użycia. Nie jest wymagane żadne specjalne przygotowanie badanego leku. Sterylny NaCl (70 ml) będzie dostępny w fiolkach ze szkła oranżowego o pojemności 100 ml. 30 ml Cerebrolysin (3 x 10 ml) lub 3 x 10 ml Placebo zostanie dodane w warunkach aseptycznych do końcowej objętości 100 ml. Ponadto zostaną zapewnione środki do podawania infuzji, w tym przewody dożylne, igły motylkowe, taśmy samoprzylepne i waciki nasączone alkoholem.

   BADANY LEK BĘDZIE OZNACZONY W NASTĘPUJĄCY SPOSÓB:

   Badany lek dożylny (Cerebrolizyna)

   FIOLKI:

   PUDEŁKA I KARTON ZEWNĘTRZNY:

   Inne informacje zostaną uwzględnione zgodnie z wymaganiami konkretnego kraju.

   Ostateczna etykieta badanego leku zostanie zdefiniowana dla konkretnego kraju zgodnie z ICH-GCP oraz wymogami lokalnymi i zostanie złożona w głównej dokumentacji badacza i badania.

   PUDEŁKA: FIOLKI ZAMIENNE

   9.4.3. Sposób przydzielania pacjentów do grup terapeutycznych

   Nie jest konieczne, każdy otrzymuje Cerebrolysin. 9.4.4. Wybór dawek w badaniu Badanie zostanie przeprowadzone w formie badania ze stałą dawką, w którym jedna grupa pacjentów otrzyma 30 ml preparatu Cerebrolysin rozcieńczonego 70 ml soli fizjologicznej do całkowitej objętości 100 ml. Druga grupa otrzyma 100 ml soli fizjologicznej jako placebo w postaci wlewu raz dziennie przez 30 minut. Godzinę rozpoczęcia i zakończenia infuzji należy zapisać w CRF.

   Uważa się, że dawka 30 ml (OD) preparatu Cerebrolysin jest skuteczna w leczeniu łagodnej do średnio ciężkiej choroby Alzheimera, jak wykazano w badaniach klinicznych, a także wykazała skuteczność we wstępnych badaniach dotyczących udaru. Z wcześniejszych doświadczeń wynika, że ​​takie dawkowanie powinno wywoływać korzystne efekty kliniczne. Badanie to powinno również dostarczyć danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji preparatu Cerebrolysin stosowanego bezpośrednio po leczeniu trombolitycznym u pacjentów cierpiących na ostry udar niedokrwienny mózgu. Dlatego dawki należy utrzymywać przez cały okres badania.

   Wszyscy pacjenci otrzymają w sumie 10 wlewów badanego leku podczas badania w kolejnych dniach.

   9.4.5. Wybór i czas podawania dawki każdemu uczestnikowi Badanie zostanie przeprowadzone jako badanie ze stałą dawką, w którym pacjenci leczeni produktem Cerebrolizyna będą otrzymywać raz dziennie dawkę 30 ml badanego leku, rozcieńczonego 70 ml soli fizjologicznej do całkowitej objętości 100 ml w postaci wlewu dożylnego przez okres czasu

30 minut. Dostosowanie dawkowania nie jest dozwolone. Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane ograniczające dawkę, muszą zostać wycofani z badania.

Pierwsza dawka zostanie zastosowana natychmiast po upływie 1 godziny, co nastąpi po zakończeniu terapii EVT. Niezależnie od dokładnej godziny pierwszego podania, kolejny wlew badanego leku należy wykonać następnego dnia rano, pomiędzy godziną 07:00 a 10:00. Wszystkie pozostałe zabiegi należy stosować mniej więcej o tej samej porze dnia w przedziale czasowym +/-2 godzin.

9.4.6. Podanie badanego leku Igła motylkowa zostanie wprowadzona do żyły obwodowej. Aktywne leczenie lub placebo będzie podawane dożylnie przez około 30 minut. Czas infuzji zostanie zarejestrowany. Infuzja będzie odbywać się codziennie mniej więcej o tej samej porze w przedziale czasowym wynoszącym +/-2 godziny.

Wlew zostanie podany wyłącznie wtedy, gdy wartości parametrów życiowych pacjenta mieszczą się w następujących zakresach:

W pozycji leżącej Ciśnienie skurczowe <200 mm Hg Rozkurczowe <110 mm Hg Tętno 45-110/min. Temperatura ciała <38,0°C Częstość oddechów 10-30/min.

Jeżeli któryś z parametrów znajduje się powyżej górnej lub poniżej dolnej granicy, pielęgniarka powinna odczekać kilka minut i ponownie sprawdzić parametr. Jeżeli drugi pomiar mieści się w dopuszczalnych granicach, można podać infuzję. Po zakończeniu infuzji parametry życiowe zostaną ponownie sprawdzone i zapisane. Jeżeli pacjent pominął infuzję, można ją dodać na koniec okresu leczenia, aby uzyskać łącznie 10 infuzji dla tego pacjenta. W ciągu całego okresu leczenia pacjent nie powinien pominąć więcej niż jednej kolejnej infuzji.

9.4.7. Oślepienie Nie jest konieczne, wszyscy pacjenci otrzymują produkt Cerebrolysin. Opcja zaślepienia będzie istnieć tylko w kontekście wyników wyników CTP po EVT.

9.4.8. Terapia wcześniejsza i skojarzona

Dodatkowe leki trombolityczne (np. urokinaza lub streptokinaza) jest zabronione.

Leki chroniące mózg (np. specyficzne dla mózgu blokery kanału wapniowego lub leki nootropowe) są zabronione przez cały okres badania.

W zależności od potrzeb pacjenta można zastosować inną terapię lekową. W przypadku zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego można podać środki osmotyczne (mannitol, glicerol).

Lek podany 48 godzin przed przystąpieniem do badania należy odnotować na odpowiedniej stronie CRF.

Należy odnotować wszystkie przyjmowane jednocześnie leki (data rozpoczęcia, najwyższa całkowita dawka dobowa, data zakończenia leczenia i droga podania). Jeżeli użycie ma charakter profilaktyczny, należy to zaznaczyć na odpowiedniej stronie CRF.

9.4.9. Przestrzeganie zasad leczenia i odpowiedzialność za leki

Badany lek (Cerebrolysin/Placebo) będzie podawany w pojedynczej codziennej infuzji dożylnej przez badacza lub współbadacza przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając nie później niż 3 godziny po zakończeniu EVT i po obrazowaniu perfuzyjnym CT po EVT. Kwestie zgodności nie odgrywają zatem roli.

Zapasy leków, które zostaną dostarczone przez PI, muszą być przechowywane w bezpiecznym miejscu o ograniczonym dostępie, zgodnie z warunkami przechowywania określonymi przez sponsora. W razie potrzeby należy prowadzić rejestr temperatur, aby zapewnić przechowywanie leków we właściwej temperaturze.

Badacz i/lub farmaceuta muszą prowadzić dokumentację dotyczącą dostawy produktu do ośrodka przeprowadzającego badanie, zapasów w ośrodku, wykorzystania przez każdego uczestnika oraz zwrotu sponsorowi lub alternatywnego sposobu dysponowania niewykorzystanymi produktami. Zapisy te będą obejmować daty, ilości, numery partii/serii, daty ważności (jeśli dotyczy) oraz unikalne numery kodów przypisane badanym produktom i podmiotom badań. Badacze będą prowadzić dokumentację odpowiednio dokumentującą fakt, że uczestnikom podano dawki określone w protokole, oraz będą uzgadniać wszystkie badane produkty otrzymane od sponsora.

Przez cały czas trwania badania w regularnych odstępach czasu przeprowadzana będzie inspekcja dostaw leków dla celów inwentaryzacji i zapewnienia prawidłowego przechowywania.

9,5. ZMIENNE SKUTECZNOŚCI I BEZPIECZEŃSTWA

9.5.1. Ocena pomiarów skuteczności i bezpieczeństwa oraz schemat blokowy Pacjent może zostać włączony do badania po wyrażeniu świadomej zgody (lub w wyjątkowych okolicznościach może zostać odroczony, zgodnie z krajowymi wymogami regulacyjnymi i prawnymi) po przyjęciu do kliniki z ostrymi objawami udaru i po pomyślnej EVT leczenie.

Wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia należy sprawdzić przed podaniem dawki testowej badanego leku. Wizyta 1 jest podzielona na trzy podwizyty. W trakcie badania odbędzie się pięć wizyt.

Podczas wizyty 1A (wyjściowa) dokumentacja dotycząca danych demograficznych, wywiadu lekarskiego, laboratorium klinicznego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, spoczynkowego 12-odprowadzeniowego EKG, leczenia skojarzonego, Skala Udaru NIH przy przyjęciu do szpitala, zmodyfikowana Skala Rankina przed udarem niedokrwiennym, dokumentacja zdarzeń niepożądanych, test ciążowy (jeśli dotyczy).

Według IRB SZMC przed wykonaniem tych badań obowiązkowa jest świadoma zgoda pacjenta, która w wyjątkowych okolicznościach może zostać odroczona.

Podczas wizyty 1B (nie później niż 3 godziny po EVT i po perfuzji CT po EVT), wlew badanego leku. Pod koniec infuzji tętno i ciśnienie krwi będą mierzone co 15 minut aż do 2. godziny.

Podczas wizyty 1C (1 godzinę po rozpoczęciu wlewu produktu Cerebrolysin/Placebo) zostanie przeprowadzona Skala Udarów NIH, sporządzona zostanie dokumentacja Zdarzeń Niepożądanych i stosowanych jednocześnie leków. Tętno i ciśnienie krwi będą mierzone co 30 minut do godziny 6, a następnie co godzinę do godziny 24.

Podczas wizyty 2 (dzień 5) zostanie zmierzone tętno i ciśnienie krwi. Sporządzona zostanie dokumentacja zdarzeń niepożądanych i stosowanych jednocześnie leków. Przeprowadzona zostanie Skala Udaru NIH i zmodyfikowana Skala Rankina.

Podczas wizyty 3 (dzień 10) zostanie zmierzone tętno i ciśnienie krwi. Sporządzona zostanie dokumentacja zdarzeń niepożądanych i stosowanych jednocześnie leków. Przeprowadzona zostanie Skala Udaru NIH i zmodyfikowana Skala Rankina.

Podczas wizyty 4 (dzień 7 i/lub wypis) zostanie zmierzone tętno i ciśnienie krwi. Sporządzona zostanie dokumentacja zdarzeń niepożądanych i stosowanych jednocześnie leków. Wykonane zostaną skale udarów NIH, GDS, MoCA, SF36 i zmodyfikowana skala Rankina.

Podczas wizyty 5 (dzień 30) zostanie zmierzone tętno i ciśnienie krwi. Sporządzona zostanie dokumentacja zdarzeń niepożądanych i jednocześnie stosowanych leków. Wykonane zostaną skale udarów NIH, GDS, MoCA, SF36 i zmodyfikowana skala Rankina.

Podczas wizyty 6 (dzień 90) zostanie sporządzona dokumentacja zdarzeń niepożądanych i stosowanych jednocześnie leków. Zostaną wykonane parametry życiowe, skala udaru NIH, GDS, MoCA, SF36 i zmodyfikowana skala Rankina.

Podczas wizyty 7 (9 miesięcy +/- 7 dni) zostanie zmierzone tętno i ciśnienie krwi. Zostanie sporządzona dokumentacja zdarzeń niepożądanych, stosowanych jednocześnie leków i laboratorium klinicznego. Wykonane zostaną skale udarów NIH, GDS, MoCA, SF36 i zmodyfikowana skala Rankina. Przeprowadza się badanie fizykalne. Zostanie wypełniona karta zakończenia leczenia pacjenta. Oceniana będzie także długość pobytu w szpitalu w obu grupach.

W przypadku wizyty 1A (D1) nie ma okna czasowego (musi odbyć się w ciągu 30 minut po EVT). W przypadku wizyty 1B dopuszczalne jest okno wynoszące ±10 minut. W przypadku wizyty 1C akceptowalne jest okno trwające ±15 minut. W przypadku wizyty 2 (D5) dopuszczalne jest okno wynoszące ±1 godzinę.

W przypadku wizyty 3 (D10) dopuszczalne jest okno wynoszące ±1 godzinę. W przypadku wizyty 4 (D7/wypis) akceptowalne jest okno wynoszące ±1 godzinę. Dla wizyty 5 (D30) dopuszczalne jest okno wynoszące ±1 dzień. Dla wizyty 6 (D90) dopuszczalne jest okno wynoszące ±2 dni. Dla wizyty 7 (9 miesięcy) dopuszczalne jest okno wynoszące ±7 dni

W tym badaniu zaplanowanych jest 5 wizyt. Ostatnie badanie odbywa się w 9 miesiącu ± 7 dniu. BP/HR:

W celu oceny bezpieczeństwa ciśnienie krwi i tętno należy mierzyć w pozycji wyjściowej na plecach (przed podaniem badanego leku). Dalsze monitorowanie BP/HR będzie odbywać się w następującej kolejności: co 15 minut do godziny 2 (tj. po 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 minutach rozpoczęcia wlewu Alteplazy), co 30 minut do godziny 6 (tj. 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360 minut) i co godzinę aż do godziny 24. Następnie aż do 10. dnia należy rejestrować ciśnienie krwi i tętno dwa razy dziennie, przed i po każdej infuzji leku Cerebrolysin (w pozycji leżącej, po 5 minutach odpoczynku).

EKG: Odczyty spoczynkowego EKG z 12 odprowadzeń należy wykonać na początku badania i w dniu 10.

Zdarzenia niepożądane (AE):

AE (bezpłatne zgłaszanie przez pacjenta na żądanie lekarza codziennie podczas pobytu w szpitalu) będą dokumentowane aż do wypisu ze szpitala (data i godzina wystąpienia, data ostatniego wystąpienia, intensywność itp.). Od wypisu ze szpitala do dnia 90 zgłaszane będą wyłącznie poważne zdarzenia niepożądane.

Parametry skuteczności:

Skala udarów NIH zostanie przeprowadzona na początku badania oraz po 1 godzinie (po podaniu leku), 2 godzinach (po), 24 godzinach (po), dniu 5, dniu 10 i dniu 7/wypisie, 30, 90 i 9 miesiącu. Zmodyfikowana skala Rankina zostanie przeprowadzona na początku leczenia, w dniu 7/wypisu, w 30., 90. i 9. miesiącu.

MoCA zostanie wykonane w dniu 7./wypisu, 30., 90. i 9. miesiącu. GDS zostanie wykonane w dniu 7/wypisu, 30, 90 i 9 miesiącu. SF36 będzie oceniany w 90. dniu i po 9 miesiącach.

Oceniana będzie także długość pobytu w szpitalu w obu grupach. Karta zakończenia leczenia zostanie uzupełniona po 9 miesiącach.

9.5.1.1. Oceny skuteczności

Aby zapewnić czułość i wiarygodność oceny skuteczności, zawsze ten sam oceniający dla danego narzędzia powinien na wszystkich wizytach oceniać stan danego pacjenta.

9.5.1.1.1. Podstawowe parametry skuteczności

Zmodyfikowany wynik mRS w skali Rankina w dniu 90. Indeks Rankina: 7-punktowa porządkowa skala kategoryczna: 0 – Pełny powrót do zdrowia do 6 – Śmierć.

Możliwość zredukowania do postaci binarnej (sukces/porażka). Analiza χ2 różnic we wskaźnikach sukcesu pomiędzy grupami.

5 możliwych podziałów binarnych i 5 możliwych analiz. Parametr będzie ogólną miarą przewagi Traktowania nad Kontrolą dla każdej kategorii.

Interpretowane jako objawowa poprawa prawdopodobieństwa wystąpienia pożądanych wyników (MRS ≤2) kosztem niepożądanych wyników (MRS ≥3).

9.5.1.1.2. Drugorzędowe parametry skuteczności Zmodyfikowana skala Rankina Wynik mRS w dniu 7./wypisu i dniu 30. Indeks Rankina: 7-punktowa porządkowa skala kategoryczna: 0 – Pełny powrót do zdrowia do 6 – Śmierć.

Możliwość zredukowania do postaci binarnej (sukces/porażka). Analiza χ2 różnic we wskaźnikach sukcesu pomiędzy grupami.

5 możliwych podziałów binarnych i 5 możliwych analiz. Parametr będzie ogólną miarą przewagi Traktowania nad Kontrolą dla każdej kategorii.

Interpretowane jako objawowa poprawa prawdopodobieństwa wystąpienia pożądanych wyników (MRS ≤2) kosztem niepożądanych wyników (MRS ≥3).

Skala udaru Narodowego Instytutu Zdrowia NIHSS 7/wypisanie 30,90 dni i 9 miesięcy Różnica między grupami terapeutycznymi pod względem NIHSS <8, analiza χ2 różnicy we wskaźnikach powodzenia pomiędzy grupami.

MOCA 7/wypisanie, 30,90 dni i 9 miesięcy Różnica między grupami terapeutycznymi pod względem mediany MOCA, analiza χ2 różnic między grupami.

Skala Depresji Geriatrycznej GDRS 7/wypisanie, 30, 90 dni i 9 miesięcy. Różnica między grupami terapeutycznymi pod względem mediany GDRS, analiza χ2 różnic między grupami.

SF36 90 dni i 9 miesięcy Różnica pomiędzy grupami leczenia pod względem mediany SF36, analiza χ2 różnic pomiędzy grupami.

mRS – stratyfikowane na podstawie korzystnych i niekorzystnych pomiarów perfuzji po ECT CT

9.5.1.1.3. Zmienne diagnostyczne NA

9.5.2. Odpowiedniość pomiarów Cerebrolysin wykazała już skuteczność w mniejszych badaniach, w których stosowano te same lub co najmniej podobne skale oceny. Skale oceny zastosowane w badaniu odzwierciedlają aktualny stan wiedzy, stosowany także w wielu innych badaniach leków stosowanych w udarze mózgu.

Skale są przydatne do udokumentowania stanu neurologicznego pacjenta w dowolnym momencie badania.

Za wyborem przemawiał również fakt, że skale te zastosowano także w badaniach trombolitycznych, zatem możliwe będzie bezpośrednie porównanie wyników tych badań w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat możliwych korzyści leczenia uzupełniającego preparatem Cerebrolysin na wyniki leczenia pacjentów cierpiących na ostry udar niedokrwienny mózgu.

9.5.3. Zmienne skuteczności 9.5.3.1. Podstawowe zmienne skuteczności

Zmodyfikowana Skala Rankina: pełny opis skali znajduje się w Załączniku 11.4.

9.5.3.2. Drugorzędne zmienne skuteczności Opis Skali Udarów NIH podano w Załączniku 11.1. Opisy MoCA, GDS i SF36 podano w Załącznikach 11.5., 11.6. i 11,7, odpowiednio.

Protokół Perfuzji CT Załącznik 11.8.

9.5.4. Zmienne bezpieczeństwa

Punkty końcowe bezpieczeństwa:

• przeżycie pacjenta w dniu 90
• zgonów związanych z udarem i chorobami neurologicznymi
• Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych
• objawowy krwotok mózgowy zdefiniowany jako dowolna krew w mózgu lub wewnątrzczaszkowa związana z pogorszeniem klinicznym ≥4 punktów w skali NIHSS, w przypadku którego zidentyfikowano, że krwotok jest dominującą przyczyną pogorszenia stanu neurologicznego
• częstość przepukliny mózgu i objawowe obrzęki
• pomiar parametrów życiowych