Adebrelimab plus Cetuximab a chemoterapie pro pacienty s neresekovatelnými jaterními metastázami divokého typu RAS/BRAF s kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří plně porozuměli a dobrovolně podepsali informovaný souhlas pro tuto studii, mají dobrou spolupráci a spolupracují při sledování; 2. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let; 3. ECOG 0-1; 4. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů; 5. Pacienti, u kterých histologie nebo patologie potvrdí, že mají tlusté střevo nebo rektální žlázy; 6. Primární nebo metastatické nádory tlustého střeva jsou identifikovány jako RAS/BRAF divokého typu; 7. PET/CT vyšetření, CT vyšetření, MRI nebo intraoperační explorační diagnostika (pokud je použitelná při resekci primárního kolorektálního tumoru), zaznamenejte průkaz omezené jaterní metastázy u pacienta (histologické potvrzení jaterní metastázy není vyžadováno); 8. Primární kolorektální karcinom může být nebo byl radikálně resekován, počáteční neschopnost R0 resekce jaterních metastáz nebo reziduální objem jater ≤ 30-40 % po resekci; 9. Pacient má alespoň jednu měřitelnou jaterní metastázu (podle standardu RECIST 1.1); 10. Žádná předchozí chemoterapie jaterních metastáz nebyla; 11. Funkce hlavního orgánu je normální, což splňuje následující kritéria:

1. Měla by být splněna kritéria pro rutinní vyšetření krve (žádná krevní transfuze a krevní produkty do 14 dnů, žádná korekce pomocí G-CSF a dalších hematopoetických stimulačních faktorů):

   A. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; B. Počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; C. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l;

2. Biochemické vyšetření musí splňovat následující normy:

   A. Celkový bilirubin (TBIL)<1,5 horní hranice normální hodnoty (ULN); B. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) jsou nižší než 2,5 ULN, zatímco u pacientů s jaterními metastázami jsou nižší než 5 ULN; C. Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo rychlost vymizení endogenního kreatininu > 60 ml/min (Cockcroft Gaultův vzorec); D. Výsledky rutinního testu moči ukazují, že protein v moči (UPRO) <2+nebo 24hodinová kvantifikace proteinu v moči <1g;

3. Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normální hodnoty (50 %);
4. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN;
5. Plicní funkce: První druhý objem usilovného výdechu (FEV1) ≥ 1,2 l, FEV1 % ≥ 50 %, objem difúze oxidu uhelnatého (DLCO) ≥ 50 %;
6. Jiné: lipáza ≤ 1,5 × ULN (pokud lipáza > 1,5) × ULN lze zahrnout, pokud neexistuje klinické nebo zobrazovací potvrzení pankreatitidy; Amyláza ≤ 1,5 × ULN (pokud amyláza > 1,5 × ULN lze zahrnout, pokud neexistuje klinické nebo zobrazovací potvrzení pankreatitidy; Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 ULN.

12. Ženy v reprodukčním věku by měly souhlasit s tím, že během období studie a 6 měsíců po ukončení studie musí být používána účinná antikoncepce; mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením do studie a musí jít o nekojící pacientku; Muži by měli souhlasit s pacientkami, které musí používat antikoncepci během období studie a 6 měsíců po skončení období studie;

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří měli některý z následujících příznaků, byli ze studie vyloučeni:

1. Jedinci, kteří jsou alergičtí na léčiva;
2. Pacienti, kteří podstoupili standardní léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu;
3. dříve užívaná protinádorová terapie nebo radiační terapie pro jakýkoli maligní nádor;
4. Současné užívání protinádorových terapií v jiných klinických studiích, včetně endokrinní terapie, bisfosfátové terapie nebo imunoterapie;
5. podstoupil významné chirurgické zákroky nesouvisející s kolorektálním karcinomem během 4 týdnů před zařazením do studie nebo se pacient z takových chirurgických zákroků plně nezotavil;
6. Pacienti s extrahepatálními metastázami, neresekovatelnými lymfatickými uzlinami (včetně lymfatických uzlin portální žíly), metastázami a recidivou primárního nádoru;
7. Pacienti, jejichž zobrazení ukazuje, že nádor pronikl do důležitých krevních cév, nebo u kterých výzkumníci určili, že s vysokou pravděpodobností napadnou důležité krevní cévy a způsobí fatální masivní krvácení během následujících studií
8. Během 5 let se u subjektů vyskytly nebo se u nich společně rozvinuly další malignity vyžadující aktivní léčbu
9. Existence aktivních autoimunitních onemocnění nebo imunodeficience nebo anamnéza autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy atd.
10. Jedinci, kteří mají pozitivní test na HIV nebo mají jiné získané nebo vrozené imunodeficitní onemocnění nebo mají v anamnéze transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Platí následující výjimky: Do studie mohou být zařazeni pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří dostávali substituční hormonální terapii štítné žlázy. Této studie se mohou zúčastnit pacienti s diabetem 1. typu, jejichž krevní cukr může být kontrolován po léčbě schématem podávání inzulínu.
11. Pacient v současné době používá imunosupresiva nebo systémovou hormonální terapii k dosažení imunosupresivních účinků (dávka >10 mg/den prednison nebo jiné terapeutické hormony) a pokračuje v jejich užívání během 2 týdnů před zařazením do studie;
12. Pacienti, kteří během posledních 2 týdnů dostávali systémovou léčbu vysokými dávkami antibiotik;
13. Jedinci, kteří prodělali arteriální/venózní trombózu během 6 měsíců před prvním podáním, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně dočasných ischemických ataků, mozkové krvácení, mozkové embolie atd.), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
14. Kardiovaskulární onemocnění s významným klinickým významem, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo operace bypassu koronární artérie během 6 měsíců před zařazením do studie; Městnavé srdeční selhání: stupeň ≥ 2 podle New York Heart Association (NYHA); ventrikulární arytmie vyžadující medikamentózní léčbu (včetně QTc intervalu ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen); Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
15. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ CTCAE5.0 infekce stupně 2), včetně, ale bez omezení, hospitalizace v důsledku infekčních komplikací, bakteriémie nebo těžké pneumonie, nevysvětlitelná horečka >38,5 ℃ před prvním podáním;
16. Hrudní výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites s klinickými příznaky, které vyžadují častou drenáž podle zjištění výzkumníka;
17. Cirhóza a aktivní hepatitida; Referenční hepatitida B: HBsAg je pozitivní a HBV DNA překračuje horní hranici normální hodnoty (1000 kopií/ml nebo 500 IU/ml); Mohou být zahrnuti pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg a normální hodnota HBV DNA zjištěná během období screeningu; Hepatitida C reference: HCV protilátka pozitivní a detekční hodnota titru viru HCV překračuje horní hranici normální hodnoty/detekce HCV RNA nebo HCV Ab indikuje akutní a chronickou infekci;
18. Běžná moč ukazuje bílkovinu v moči ≥++ a je potvrzeno, že 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je větší než 1,0 g;
19. Jedinci s anamnézou zneužívání psychiatrických drog, kteří nejsou schopni přestat nebo mají duševní poruchy;
20. Pacienti s plicní fibrózou, pneumokoniózou, radiační pneumonií, pneumonií vyvolanou léky a těžkou plicní dysfunkcí;
21. Těhotenství (pozitivní těhotenský test před medikací) nebo kojící ženy;
22. Během 28 dnů před zařazením do této studie byla provedena operace (kromě biopsie) nebo se chirurgický řez zcela nezhojil;
23. Obdržené nebo plánované podání oslabených živých vakcín během 4 týdnů před prvním podáním;
24. absolvovali jakoukoli jinou hodnocenou léčbu drogami nebo se účastnili jiných intervenčních studií během 4 týdnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu;
25. Podle úsudku výzkumníka pacienti, kteří jsou považováni za nevhodné pro zařazení;