Адебрелимаб плюс цетуксимаб и химиотерапия у пациентов с неоперабельными метастазами в печень дикого типа RAS/BRAF колоректального рака

Критерии включения:

1. Пациенты, которые полностью поняли и добровольно подписали формы информированного согласия на участие в этом исследовании, имеют хорошее согласие и сотрудничают в последующем наблюдении; 2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет; 3. ЭКОГ 0-1; 4. Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель; 5. Пациенты, у которых гистологически или патологоанатомически подтверждено наличие желез толстой или прямой кишки; 6. Первичные или метастатические опухоли толстой кишки идентифицируются как RAS/BRAF дикого типа; 7. ПЭТ/КТ, КТ, МРТ или интраоперационная исследовательская диагностика (если применимо при резекции первичной колоректальной опухоли), зафиксировать наличие ограниченного метастаза в печени у пациента (гистологическое подтверждение метастазов в печень не требуется); 8. Первичный колоректальный рак может быть или был радикально резецирован, первоначальная невозможность R0 резекции метастазов в печени или остаточный объем печени ≤ 30-40% после резекции; 9. У пациента имеется хотя бы одно измеримое метастазирование в печень (согласно стандарту RECIST 1.1); 10. Ранее химиотерапия метастазов в печени не проводилась; 11. Функция основного органа нормальная, что соответствует следующим критериям:

1. Должны быть соблюдены критерии рутинного исследования крови (отказ от переливания крови и продуктов крови в течение 14 дней, отсутствие коррекции Г-КСФ и другими гемопоэтическими стимулирующими факторами):

   А. Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; Б. Число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л; C. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 × 109/л;

2. Биохимическое исследование должно соответствовать следующим стандартам:

   А. Общий билирубин (TBIL)<1,5. верхняя граница нормы (ВГН); Б. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) составляют менее 2,5 ВГН, а у пациентов с метастазами в печени - менее 5 ВГН; C. Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 ВГН или скорость клиренса эндогенного креатинина >60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); D. Результаты обычного анализа мочи показывают, что белок в моче (UPRO) <2+ или количественное определение белка в суточной моче <1 г;

3. Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормального значения (50%);
4. Функция свертывания крови: Международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН;
5. Функция легких: первый второй объем форсированного выдоха (ОФВ1) ≥ 1,2 л, ОФВ1% ≥ 50%, объем диффузии монооксида углерода (DLCO) ≥ 50%;
6. Другое: липаза ≤ 1,5 × ВГН (если липаза>1,5) × ВГН можно включить, если нет клинического или визуализирующего подтверждения панкреатита; Амилаза ≤ 1,5 × ВГН (если амилаза>1,5 × ВГН можно включить, если нет клинического или визуализирующего подтверждения панкреатита; Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5ВГН.

12.Женщины репродуктивного возраста должны согласиться с тем, что в период исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования необходимо использовать эффективные методы контрацепции; Иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование и быть пациенткой, не кормящей грудью; Мужчины должны дать согласие пациенткам, которые должны использовать противозачаточные средства в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания периода исследования;

Критерий исключения:

Из исследования исключались пациенты, у которых наблюдался любой из следующих симптомов:

1. Лица, страдающие аллергией на лечебные препараты;
2. Пациенты, получавшие стандартное лечение по поводу метастазов колоректального рака в печень;
3. Ранее получавшая противоопухолевую терапию или лучевую терапию по поводу любой злокачественной опухоли;
4. Одновременный прием противоопухолевой терапии в рамках других клинических исследований, включая эндокринную терапию, бисфосфатную терапию или иммунотерапию;
5. Перенес значительные хирургические процедуры, не связанные с колоректальным раком, в течение 4 недель до включения в исследование, или пациент не полностью восстановился после таких хирургических процедур;
6. Пациенты с внепеченочными метастазами, неоперабельными метастазами в лимфатические узлы (включая лимфатические узлы воротной вены) и рецидивом первичной опухоли;
7. Пациенты, у которых визуализация показывает, что опухоль поразила важные кровеносные сосуды или у которых, по мнению исследователей, с высокой вероятностью может прорастать важные кровеносные сосуды и вызывать фатальное массивное кровотечение во время последующих исследований.
8. В течение 5 лет у субъектов наблюдались или одновременно развивались другие злокачественные новообразования, требующие активного лечения.
9. Наличие активных аутоиммунных заболеваний или иммунодефицита, либо в анамнезе аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит и т. д.
10. Лица с положительным результатом теста на ВИЧ или с другими приобретенными или врожденными заболеваниями иммунодефицита, или имеющие в анамнезе трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Применяются следующие исключения: В исследование могут быть включены пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получавшие заместительную терапию гормонами щитовидной железы. В исследовании могут принять участие пациенты с сахарным диабетом 1 типа, у которых уровень сахара в крови можно контролировать после лечения по схеме введения инсулина.
11. Пациент в настоящее время использует иммунодепрессанты или системную гормональную терапию для достижения иммунодепрессивного эффекта (дозировка преднизона >10 мг/день или других терапевтических гормонов) и продолжает использовать их в течение 2 недель до включения в исследование;
12. Пациенты, получавшие системное лечение высокими дозами антибиотиков в течение последних 2 недель;
13. Лица, у которых в течение 6 месяцев до первого введения наблюдались явления артериального/венозного тромбоза, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая временные ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, церебральную эмболию и т. д.), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
14. Сердечно-сосудистые заболевания со значительным клиническим значением, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию или операцию по аортокоронарному шунтированию в течение 6 месяцев до включения в исследование; Застойная сердечная недостаточность: степень ≥ 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения (в том числе интервал QTc ≥ 450 мс для мужчин и ≥ 470 мс для женщин); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)<50%;
15. Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция (инфекция ≥ CTCAE5.0 степени 2), включая, помимо прочего, госпитализацию из-за инфекционных осложнений, бактериемию или тяжелую пневмонию, необъяснимую лихорадку>38,5. ℃ до первого введения;
16. Торакальный выпот, выпот в перикард или асцит с клиническими симптомами, требующими частого дренирования по определению исследователя;
17. Цирроз печени и активный гепатит; Справка по гепатиту В: HBsAg положительный, ДНК ВГВ превышает верхнюю границу нормы (1000 копий/мл или 500 МЕ/мл); Пациенты с перенесенной инфекцией вирусом гепатита B (HBV) или излечившейся инфекцией HBV (определяемые как наличие коровых антител против гепатита B [HBcAb] и отсутствие HBsAg, а также нормальный уровень ДНК HBV, обнаруженный в период скрининга; гепатит C) справка: антитела к ВГС положительные, а показатель обнаружения титра вируса ВГС превышает верхнюю границу нормы/обнаружение РНК ВГС или антител к ВГС указывает на острую и хроническую инфекцию;
18. Обычный анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥++, и подтверждено, что количественное определение белка в суточной моче превышает 1,0 г;
19. Лица, в анамнезе злоупотреблявшие психиатрическими наркотиками, которые не могут бросить курить или страдают психическими расстройствами;
20. Пациенты с фиброзом легких, пневмокониозом, лучевой пневмонией, лекарственной пневмонией и тяжелой легочной дисфункцией;
21. Беременность (положительный тест на беременность перед приемом лекарств) или кормящие женщины;
22. В течение 28 дней до включения в это исследование была проведена операция (исключая биопсию) или хирургический разрез не зажил полностью;
23. Получили или планировали получить аттенуированные живые вакцины в течение 4 недель до первого введения;
24. Получали какое-либо другое исследуемое лекарственное лечение или участвовали в других интервенционных исследованиях в течение 4 недель до подписания формы информированного согласия;
25. По мнению исследователя, пациенты, признанные непригодными для включения в исследование;