Účinnost a bezpečnost T-DXd u pacientů s pokročilou rakovinou plic s mutantem HER2 s asymptomatickými metastázami v mozku (ELPIS)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 20 nebo více než 20 let
2. Histologicky potvrzeno, „lokálně pokročilé a neresekabilní NSCLC, které nelze léčit s kurativním záměrem (chirurgie nebo chemoradioterapie) nebo recidivující nebo de novo-metastatický neskvamózní NSCLC (podle verze 8 IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology), lokálně pokročilé nebo metastatické neskvamózní NSCLC (účastníci se smíšenou histologií jsou způsobilí, pokud je převládající histologií adenokarcinom).

3. Aktivace HER2-mutace dokumentovaná NGS ve tkáni nebo plazmě (zahrnuje aktivaci HER2 mutace v exonu 19 nebo 20, tj. Exon 20: A775_G776insYVMA inzerce/duplikace; bodové mutace, L755S a G776C; transmembrány a domény R9670 juxa60 Q709Ldokumentovaná mutace) bez ohledu na expresi HER2.

   Exprese HER2 na tkáni na základě IHC (IHC 1+, 2+ nebo 3+)

4. Asymptomatické mozkové metastázy na počátku bez lokální terapie mozkových metastáz nebo stabilní mozkové metastázy po lokální terapii (WBRTx, SRS, GKS atd.), což je definováno jako pacienti, kteří nevyžadují léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole přidružených symptomů.
5. Předchozí selhání jakékoli systémové chemoterapie chemoterapie na bázi platiny
6. Měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1 Hodnocení odpovědi v neuroonkologických kritériích (RANO)
7. LVEF ≥ 50 % během 28 dnů před randomizací/zařazením do první dávky.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně během 14 dnů před randomizací/zařazením první dávky, jak je popsáno v tabulce 1 níže. Všechny parametry musí splňovat kritéria zařazení ve stejný den a musí jít o nejnovější dostupné výsledky.

   Tabulka 1 Parametry pro adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně Adekvátní funkci kostní dřeně Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3 Adekvátní funkce jater Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3× ULN (< 5× ULN u účastníků s jaterními metastázami) Celkový bilirubin ≤ 5×UL jaterní metastázy nebo < 3×ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo metastáz v játrech na začátku Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl Přiměřená funkce ledvin CrCL ≥ 30 ml/min, jak stanovil Cockcroft Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti) .

   Muži:

   CLcr (ml/min) = "[140 ​​- věk (roky)] × hmotnost (kg)" / "72 × sérový kreatinin (mg/dl)"

   Ženy:

   (CLcr (ml/min) = „[140 – věk (roky)] × hmotnost (kg)“ / „72 × sérový kreatinin (mg/dl)“ × 0,85 Přiměřená funkce srážení krve Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a buď částečný tromboplastin nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN

   *CrCL = vypočtená clearance kreatininu; ULN = horní hranice normálu

10. Přiměřená doba vymytí léčby před zařazením, definovaná v tabulce 2 níže:

    Tabulka 2 Adekvátní vymývací období léčby Léčba / Minimální vymývací období Velká operace ≥ 4 týdny Radiační terapie včetně paliativní stereotaktické radiační terapie hrudníku ≥ ​​4 týdny Paliativní stereotaktická radiační terapie do jiných anatomických oblastí včetně ozařování celého mozku, ozařování kostí a GKS ≥ 2 týdny Anti- Chemoterapie rakoviny [Imunoterapie (terapie bez protilátek)] ≥ 43 týdnů Protinádorová léčba založená na protilátkách ≥ 4 týdny Cílená činidla a malé molekuly ≥ 242 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší TKI schválené pro léčbu NSCLC ≥ 1 týden .

    • základní CT vyšetření musí být dokončeno po přerušení TKI
11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem. U žen ve fertilním věku musí být při screeningové návštěvě k dispozici negativní výsledek těhotenského testu v séru (test musí mít citlivost alespoň 25 mIU/ml) a těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v moči. před každým podáním IMP.
12. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupila bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo postmenopauzální (nad 60 let). Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
13. Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce, uvedenou v tabulce 3, a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 7 měsíců po poslední dávka IMP. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Pacientky se musí během studie a 7 měsíců po poslední dávce IMP zdržet kojení. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné.
14. Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce IMP používat kondom se spermicidem. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta během tohoto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno v tabulce 3. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství dítěte nebo zmrazení či darování spermatu od doby randomizace/zařazení během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce IMP. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
15. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od doby randomizace/zařazení a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní mozkové metastázy, které vyžadují zásah
2. Leptomeningeální metastázy
3. Systémová protinádorová léčba do 28 dnů (cílená léčba, ≥ 2 týdny nebo 5 poločasů) před zahájením T-DXd
4. Radiační terapie (kromě paliativní stereotaktické radiační terapie hrudníku) nebo operace gama nožem do 2 týdnů před zahájením T-DXd
5. Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
6. Má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků. Do studie mohou být zahrnuti jedinci s neléčenými, ale klinicky neaktivními metastázami v mozku. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením/randomizací do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.
7. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤ 2 nebo výchozí hodnotu
8. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI) během 6 měsíců před zařazením, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association),
9. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
10. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika. (Použití u profylaktických antibiotik je povoleno.)
11. Aktivní primární imunodeficience, známá nekontrolovaná aktivní infekce HIV nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C, jako jsou osoby se sérologickým důkazem virové infekce do 28 dnů od cyklu 1 den 1. Subjekty s prodělanou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B (HBV), kteří jsou proti -HBc pozitivní (+) jsou způsobilé pouze v případě, že jsou HBsAg negativní (-).
12. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Subjekty by měly být před randomizací/zařazením testovány na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy nebo institucionální kontrolní komise (IRB)/etická komise (EC).
13. Podávání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu. Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce studijní intervence.
14. Klinicky významný pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, který vyžaduje drenáž. (Stabilní
15. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
16. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je dokumentováno nebo podezření na plicní postižení v době screeningu. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro pacienty, kteří jsou zahrnuti do studie.
17. Předchozí kompletní pneumonektomie
18. Známá alergie nebo přecitlivělost na studovanou léčbu nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
19. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
20. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět.

21. Mnohočetné primární malignity během 3 let, s výjimkou

    • adekvátně resekovaný nemelanomový karcinom kůže
    • léčebně léčené onemocnění in situ
    • jiné solidní nádory kurativní léčba Postupy pro stažení nesprávně zařazených subjektů viz část 3.4.
22. Předchozí použití cílené léčby HER2, s výjimkou TKI.