Wirksamkeit und Sicherheit von T-DXd bei HER2-mutierten fortgeschrittenen Lungenkrebspatienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen (ELPIS)

Einschlusskriterien:

1. Alter 20 oder älter als 20 Jahre
2. Histologisch bestätigter „lokal fortgeschrittener und nicht resezierbarer NSCLC, der einer Behandlung mit kurativer Absicht (Operation oder Radiochemotherapie) nicht zugänglich ist“ oder „rezidivierender oder de novo-metastasierter nicht-squamöser NSCLC“ (gemäß Version 8 des IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology), lokal fortgeschritten oder metastasierend Nicht-Plattenepithelkarzinom NSCLC (Teilnehmer mit gemischter Histologie sind teilnahmeberechtigt, wenn Adenokarzinom die vorherrschende Histologie ist).

3. Aktivierende HER2-Mutation, dokumentiert durch NGS in Gewebe oder Plasma (einschließlich aktivierender HER2-Mutation in Exon 19 oder 20, d. h. Exon 20: A775_G776insYVMA-Insertion/Duplikation; Punktmutationen, L755S und G776C; Transmembran- und Juxtamembrandomänen G660D, R678Q, E693K und Q709Ldokumentierte Mutation) unabhängig von der HER2-Expression.

   HER2-Expression auf Gewebe basierend auf IHC (IHC 1+, 2+ oder 3+)

4. Asymptomatische Hirnmetastasen zu Studienbeginn ohne lokale Therapie der Hirnmetastasen oder stabile Hirnmetastasen nach lokaler Therapie (WBRTx, SRS, GKS usw.), was als Patienten definiert ist, die keine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome benötigen.
5. Vorheriges Versagen einer systemischen Chemotherapie auf Platinbasis
6. Messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO)
7. LVEF ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung/Aufnahme der ersten Dosis.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.

9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Einschreibung der ersten Dosis, wie in Tabelle 1 unten beschrieben. Alle Parameter müssen die Einschlusskriterien am selben Tag erfüllen und den neuesten verfügbaren Ergebnissen entsprechen.

   Tabelle 1 Parameter für eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion. Angemessene Knochenmarksfunktion. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3 Angemessene Leberfunktion Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN (< 5×ULN bei Teilnehmern mit Lebermetastasen) Gesamtbilirubin ≤ 1,5×ULN, falls nein Lebermetastasen oder < 3×ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn, Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl, ausreichende Nierenfunktion, CrCL ≥ 30 ml/min, bestimmt durch Cockcroft Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts). .

   Männer:

   CLcr (ml/min) = „[140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)“ / „72 × Serumkreatinin (mg/dl)“

   Frauen:

   (CLcr (ml/min) = „[140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)“ / „72 × Serumkreatinin (mg/dl)“ × 0,85 Angemessene Blutgerinnungsfunktion International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partiell Thromboplastin oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN

   *CrCL = berechnete Kreatinin-Clearance; ULN = Obergrenze des Normalwerts

10. Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Aufnahme, definiert in Tabelle 2 unten:

    Tabelle 2 Angemessene Behandlungsauswaschzeiten Behandlung/Mindestauswaschzeit Größere Operation ≥ 4 Wochen Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Strahlentherapie des Brustkorbs ≥ 4 Wochen Palliative stereotaktische Strahlentherapie anderer anatomischer Bereiche, einschließlich Ganzhirnbestrahlung, Knochenbestrahlung und GKS ≥ 2 Wochen Anti- Krebschemotherapie [Immuntherapie (nicht-antikörperbasierte Therapie)] ≥ 43 Wochen Antikörperbasierte Krebstherapie ≥ 4 Wochen Zielgerichtete Wirkstoffe und kleine Moleküle ≥ 242 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Für die Behandlung von NSCLC zugelassene TKIs ≥ 1 Woche .

    • Der Ausgangs-CT-Scan muss nach Absetzen der TKI abgeschlossen werden
11. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening-Besuch ein negatives Ergebnis des Serumschwangerschaftstests (Test muss eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml aufweisen) und ein Schwangerschaftstest auf Beta-humanes Choriongonadotropin (β-HCG) im Urin vorliegen. vor jeder Verabreichung von IMP.
12. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. sich einer bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie oder einer vollständigen Hysterektomie unterzogen) oder nach der Menopause (über 60 Jahre alt). Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Tabelle 3) anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen noch 7 Monate danach anzuwenden letzte Dosis IMP. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Weibliche Patientinnen müssen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten IMP-Dosis auf das Stillen verzichten. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel.
14. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis ein Kondom mit Spermizid verwenden. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieses Zeitraums ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Tabelle 3 beschrieben. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Randomisierung/Einschreibung, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis kein Kind zeugen oder Sperma einfrieren oder spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung der Spermien in Betracht gezogen werden.
15. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung/Einschreibung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Sie sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Hirnmetastasen, die einen Eingriff erfordern
2. Leptomeningeale Metastasen
3. Systemische Antitumortherapie innerhalb von 28 Tagen (gezielte Therapie, ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten) vor Beginn von T-DXd
4. Strahlentherapie (ausgenommen palliative stereotaktische Strahlentherapie des Brustkorbs) oder Gammamesseroperation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der T-DXd
5. Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch bedeutsame Herz- oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
6. Hat eine Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen im Zentralnervensystem, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern. Probanden mit unbehandelten, aber klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie einbezogen werden. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr aufweisen und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Studieneinschreibung/Randomisierung müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
7. Ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 2 oder den Ausgangswert abgeklungen sind
8. Patienten mit einer medizinischen Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, symptomatischer Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV),
9. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
10. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert. (Verwendung zur prophylaktischen Antibiotikagabe ist erlaubt.)
11. Aktiver primärer Immundefekt, bekannte unkontrollierte aktive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion, wie z. B. Personen mit serologischem Nachweis einer Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1. Personen mit früherer oder abgeklungener Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, die anti sind -HBc-positiv (+) sind nur geeignet, wenn sie HBsAg-negativ (-) sind.
12. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist. Die Probanden sollten vor der Randomisierung/Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies aufgrund örtlicher Vorschriften oder des Institutional Review Board (IRB)/Ethikausschusses (EC) erforderlich ist.
13. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention keinen Lebendimpfstoff erhalten.
14. Klinisch signifikanter Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage erfordert. (Stabil
15. Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
16. Jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Bei Patienten, die in die Studie einbezogen werden, sollten im eCRF vollständige Einzelheiten der Erkrankung erfasst werden.
17. Vorherige vollständige Pneumonektomie
18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
19. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
20. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.

21. Mehrere primäre maligne Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von

    • adäquat resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs
    • kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
    • andere solide Tumoren, die kurativ behandelt werden. Verfahren zum Ausschluss falsch eingeschriebener Probanden siehe Abschnitt 3.4.
22. Vorherige Anwendung gezielter HER2-Behandlungen, mit Ausnahme von TKIs.