Effekt og sikkerhed af T-DXd hos HER2-mutant avanceret lungekræftpatienter med asymptomatiske hjernemetastaser (ELPIS)

Inklusionskriterier:

1. Alder 20 eller mere end 20 år gammel
2. Histologisk bekræftet, "lokalt fremskreden og inoperabel NSCLC, der ikke er modtagelig for behandling med kurativ hensigt (kirurgi eller kemoradioterapi) eller recidiverende eller de novo-metastatisk ikke-pladeeplade NSCLC (ifølge version 8 af IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology) lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-pladeeplade NSCLC (Deltagere med blandet histologi er kvalificerede, hvis adenokarcinom er den dominerende histologi).

3. Aktivering af HER2-mutation dokumenteret af NGS i væv eller plasma (inkluderer aktiverende HER2-mutation i exon 19 eller 20, dvs. Exon 20: A775_G776insYVMA insertion/duplikation; punktmutationer, L755S og G776C; transmembrane og juxtamembrane domene G960D, R668D, R668D, R668D Q709Ldokumenteret mutation) uanset HER2-ekspression.

   HER2-ekspression på væv baseret på IHC (IHC 1+, 2+ eller 3+)

4. Asymptomatiske hjernemetastaser ved baseline uden lokal terapi for hjernemetastaser eller stabil hjernemetastase efter lokal terapi (WBRTx, SRS, GKS osv.), som defineres som patienter, der ikke har behov for behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer.
5. Tidligere svigt af systemisk kemoterapi platinbaseret kemoterapi
6. Målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO)
7. LVEF ≥ 50 % inden for 28 dage før randomisering/tilmelding første dosis.
8. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) 0-1.

9. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 14 dage før randomisering/registrering første dosis som beskrevet i tabel 1 nedenfor. Alle parametre skal opfylde inklusionskriterierne samme dag og skal være de seneste tilgængelige resultater.

   Tabel 1 Parametre for tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Blodpladeantal ≥ 100000/mm3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3 Tilstrækkelig leverfunktion Alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3×ULN (< 5×ULN hos deltagere med levermetastaser) Total Biliru nr. 5× ULN 1 hvis nr. 5 levermetastaser eller < 3×ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser ved baseline Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL Tilstrækkelig nyrefunktion CrCL ≥ 30 mL/min bestemt af Cockcroft Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) .

   Mænd:

   CLcr (mL/min) = "[140 ​​- alder (år)] × vægt (kg)" /"72 × serumkreatinin (mg/dL)"

   Kvinder:

   (CLcr (mL/min) = "[140 ​​- alder (år)] × vægt (kg)" /"72 × serumkreatinin (mg/dL)" × 0,85 Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion International normaliseret ratio eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastin tid ≤ 1,5 × ULN

   *CrCL = beregnet kreatininclearance; ULN = øvre normalgrænse

10. Tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før tilmelding, defineret i tabel 2 nedenfor:

    Tabel 2 Tilstrækkelige behandlingsudvaskningsperioder Behandling / Minimum udvaskningsperiode Større operation ≥ 4 uger Stråleterapi inklusive palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystet ≥ 4 uger Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inklusive helhjernestråling, knoglebestråling og GKS ≥ 2 uger. Kræftkemoterapi [Immunterapi (ikke-antistofbaseret behandling)] ≥ 43 uger Antistofbaseret anti-cancerterapi ≥ 4 uger Målrettede midler og små molekyler ≥ 242 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere TKI'er godkendt til behandling af NSCLC ≥ 1 uge .

    • baseline CT-scanning skal gennemføres efter seponering af TKI
11. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner. For kvinder i den fødedygtige alder skal et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen skal have en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) være tilgængelig ved screeningsbesøget og urin beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest. før hver administration af IMP.
12. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. gennemgik bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausal (over 60 år). Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode, vist i tabel 3. fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 7 måneder efter sidste dosis IMP. Ikke alle præventionsmetoder er yderst effektive. Kvindelige patienter skal afstå fra at amme under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis IMP. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable.
14. Ikke-steriliserede mandlige patienter, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode, som beskrevet i tabel 3. Derudover bør mandlige patienter afholde sig fra at blive far til et barn, eller at fryse eller donere sæd fra tidspunktet for randomisering/registrering, under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Bevarelse af sperm bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
15. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra tidspunktet for randomisering/tilmelding og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser, der kræver intervention
2. Leptomeningeale metastaser
3. Systemisk antitumorbehandling inden for 28 dage (målrettet behandling, ≥ 2 uger eller 5 halveringstider) før påbegyndelse af T-DXd
4. Strålebehandling (undtagen palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystet) eller gamma-kniv kirurgi inden for 2 uger før påbegyndelse af T-DXd
5. Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
6. Har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med ubehandlede, men klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 2 uger mellem afslutningen af ​​helhjernestrålebehandling og studieindskrivning/randomisering.
7. Uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til grad ≤ 2 eller baseline
8. Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før tilmelding, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV),
9. Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
10. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.(Brug for profylaktisk antibiotika er tilladt.)
11. Aktiv primær immundefekt, kendt ukontrolleret aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion, såsom dem med serologiske tegn på virusinfektion inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1. Individer med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV)-infektion, som er anti -HBc-positive (+) er kun berettigede, hvis de er HBsAg-negative (-).
12. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner bør testes for hiv før randomisering/tilmelding, hvis det kræves af lokale regler eller institutionelle revisionsudvalg (IRB)/etisk komité (EC).
13. Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis trastuzumab deruxtecan. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis trastuzumab deruxtecan. Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
14. Klinisk signifikant pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning.(Stabilt
15. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
16. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f. Reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose etc.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen.
17. Forud for fuldstændig pneumonektomi
18. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesbehandling eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
19. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
20. Gravide eller ammende kvindelige patienter, eller patienter, der planlægger at blive gravide.

21. Flere primære maligniteter inden for 3 år, med undtagelse af

    • tilstrækkeligt reseceret ikke-melanom hudkræft
    • kurativt behandlet in-situ sygdom
    • andre solide tumorer behandlet kurativt. Procedurer for tilbagetrækning af ukorrekt tilmeldte forsøgspersoner, se afsnit 3.4.
22. Forudgående brug af målrettede HER2-behandlinger, undtagen TKI'er.