Eficacia y seguridad de T-DXd en pacientes con cáncer de pulmón avanzado con mutación HER2 y metástasis cerebrales asintomáticas (ELPIS)

Criterios de inclusión:

1. 20 años o más de 20 años
2. NSCLC localmente avanzado e irresecable, confirmado histológicamente, no susceptible de tratamiento con intención curativa (cirugía o quimiorradioterapia) o NSCLC no escamoso recurrente o de novo-metastásico (según la versión 8 del Manual de estadificación de IASLC en oncología torácica) localmente avanzado o metastásico NSCLC no escamoso (los participantes con histología mixta son elegibles si el adenocarcinoma es la histología predominante).

3. Activación de la mutación de HER2 documentada por NGS en tejido o plasma (incluye la activación de la mutación de HER2 en el exón 19 o 20, es decir, exón 20: inserción/duplicación de A775_G776insYVMA; mutaciones puntuales, L755S y G776C; dominios transmembrana y yuxtamembrana G660D, R678Q, E693K y Q709L mutación documentada) independientemente de la expresión de HER2.

   Expresión de HER2 en tejido basada en IHC (IHC 1+, 2+ o 3+)

4. Metástasis cerebrales asintomáticas al inicio del estudio sin terapia local para metástasis cerebrales o metástasis cerebral estable después de la terapia local (WBRTx, SRS, GKS, etc.), que se define como pacientes que no requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.
5. Fracaso previo de cualquier quimioterapia sistémica basada en platino
6. Enfermedad medible según RECIST versión 1.1 Evaluación de respuesta en criterios de neurooncología (RANO)
7. FEVI ≥ 50 % en los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción de la primera dosis.
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) 0-1.

9. Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de aleatorización/inscripción como se describe en la Tabla 1 a continuación. Todos los parámetros deben cumplir con los criterios de inclusión el mismo día y deben ser los resultados más recientes disponibles.

   Tabla 1 Parámetros para la función adecuada de órganos y médula ósea Función adecuada de la médula ósea Recuento de plaquetas ≥ 100000/mm3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 Función hepática adecuada Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3×LSN (< 5×LSN en participantes con metástasis hepáticas) Bilirrubina total ≤ 1,5×LSN si no metástasis hepáticas o < 3×LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl Función renal adecuada CrCL ≥ 30 ml/min según lo determinado por Cockcroft Gault (usando el peso corporal real) .

   Machos:

   CLcr (mL/min) = "[140 ​​- edad (años)] × peso (kg)" /"72 × creatinina sérica (mg/dL)"

   Hembras:

   (CLcr (mL/min) = "[140 ​​- edad (años)] × peso (kg)" /"72 × creatinina sérica (mg/dL)" × 0,85 Función de coagulación sanguínea adecuada Cociente internacional normalizado o tiempo de protrombina y ya sea parcial tiempo de tromboplastina o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN

   *CrCL = aclaramiento de creatinina calculado; LSN = límite superior de lo normal

10. Período de lavado de tratamiento adecuado antes de la inscripción, definido en la Tabla 2 a continuación:

    Tabla 2 Períodos adecuados de lavado del tratamiento Tratamiento/Período mínimo de lavado Cirugía mayor ≥ 4 semanas Radioterapia que incluye radioterapia estereotáctica paliativa en el pecho ≥ 4 semanas Radioterapia estereotáctica paliativa en otras áreas anatómicas, incluida radiación cerebral completa, radiación ósea y GKS ≥ 2 semanas Anti- Quimioterapia contra el cáncer [Inmunoterapia (terapia no basada en anticuerpos)] ≥ 43 semanas Terapia contra el cáncer basada en anticuerpos ≥ 4 semanas Agentes dirigidos y moléculas pequeñas ≥ 242 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo TKI aprobados para el tratamiento del NSCLC ≥ 1 semana .

    • la tomografía computarizada inicial debe completarse después de la interrupción del tratamiento con TKI
11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, se debe disponer de un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml) en la visita de selección y de una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en orina. antes de cada administración de IMP.
12. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, se sometió a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusica (mayores de 60 años). Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
13. Las pacientes mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz, presentado en la Tabla 3, desde el momento de la evaluación y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis de IMP. No todos los métodos anticonceptivos son muy eficaces. Las pacientes femeninas deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de IMP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables.
14. Los pacientes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde el cribado hasta 4 meses después de la dosis final de IMP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si está en consonancia con el estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino también utilicen al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período, como se describe en la Tabla 3. Además, los pacientes masculinos deben abstenerse de engendrar un hijo, congelar o donar esperma desde el momento de la aleatorización/inscripción, durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de IMP. Se debe considerar la preservación del esperma antes de inscribirse en este estudio.
15. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la aleatorización/inscripción y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Deberán abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales activas que requieren intervención.
2. Metástasis leptomeníngeas
3. Terapia antitumoral sistémica dentro de los 28 días (terapia dirigida, ≥ 2 semanas o 5 vidas medias) antes del inicio de T-DXd
4. Radioterapia (excluida la radioterapia estereotáxica paliativa en el pecho) o cirugía con bisturí gamma dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de T-DXd
5. Tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica, como condiciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
6. Tiene compresión de la médula espinal o metástasis en el sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Se pueden incluir en el estudio sujetos con metástasis cerebrales no tratadas pero clínicamente inactivas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Deben haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y la inscripción/aleatorización del estudio.
7. Toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a Grado ≤ 2 o valor inicial
8. Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association),
9. Antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
10. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa. para antibióticos profilácticos está permitido.)
11. Inmunodeficiencia primaria activa, infección activa por VIH no controlada conocida o infección activa por hepatitis B o C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días posteriores al ciclo 1, día 1. Sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta que son anti -HBc positivo (+) son elegibles solo si son HBsAg negativos (-).
12. Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los sujetos deben someterse a una prueba de VIH antes de la aleatorización/inscripción si así lo exigen las regulaciones locales o la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética (CE).
13. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Nota: Los participantes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
14. Derrame pleural clínicamente significativo, ascitis o derrame pericárdico que requiera drenaje. (Estable
15. Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
16. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej. Artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentada o sospecha de afectación pulmonar en el momento del cribado. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF de los pacientes incluidos en el estudio.
17. Neumonectomía completa previa
18. Alergia o hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
19. Historia de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
20. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas.

21. Múltiples neoplasias malignas primarias en un plazo de 3 años, con excepción de

    • Cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado
    • enfermedad in situ tratada curativamente
    • otros tumores sólidos tratados curativamente. Procedimientos para el retiro de sujetos inscritos incorrectamente, consulte la Sección 3.4.
22. Uso previo de tratamientos dirigidos a HER2, excepto TKI.