CD19 CAR-T v léčbě recidivujících/refrakterních autoimunitních onemocnění

Kritéria zahrnutí:

• 1、ve věku 18 až 65 let (včetně 18 a 65 let), muž nebo žena;
• 2、Zvláštní kritéria pro různé indikace:
• 2.1 Subjekty s relabujícím/refrakterním středně těžkým až těžkým SLE musí splňovat následující kritéria:
• 1) diagnóza SLE podle klasifikačních kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) pro SLE z roku 2019;
• 2) pozitivní antinukleární protilátka (ANA) (titr ≥ 1:80) a/nebo pozitivní anti-dsDNA-protilátka a/nebo pozitivní anti-Sm protilátka při screeningu;
• 3) střední až závažná aktivita je definována jako: SLEDAI-2000 ≥ 8 bodů při screeningu; pokud existuje skóre nízkého komplementu a/nebo protilátky anti-dsDNA, skóre klinických příznaků SLEDAI-2000 (kromě nízkého komplementu a/nebo protilátky anti-ds-DNA) musí být ≥ 6 bodů;
• 4) stabilní standardní léčebný režim po dobu minimálně 6 měsíců v anamnéze SLE před screeningem a onemocnění zůstává aktivní po dobu minimálně 2 měsíců před screeningem. Standardní léčebný režim se týká stabilního užívání kteréhokoli z následujících léků (samostatně nebo v kombinaci): glukokortikoidy (≤ 20 mg/den prednison nebo ekvivalent), antimalarika (hydroxychlorochin ≤ 400 mg/den, chlorochin ≤ 500 mg/den), ne -steroidní protizánětlivé léky (NSAID), biologická léčiva (rituximab, belimumab, tatacept) a jiná imunosupresiva nebo imunomodulátory, včetně mykofenolát mofetilu (≤ 2 g/den), azathioprinu (≤ 2 mg/kg/den), methotrexátu (≤ 20 mg/týden);
• 2.2 Subjekty s relabujícím/refrakterním dcSSc museli splnit následující kritéria:
• 1) diagnóza SSc podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2013 pro systémovou sklerózu (SSc);
• 2) difuzní kožní projevy podle kritérií LeRoy et al z roku 1988, tj. rozsáhlá kožní fibróza s postižením kůže proximálního lokte a/nebo kolena;
• 3) intersticiální plicní onemocnění (ILD) při screeningu a 45 % předpokládaná ≤ usilovná vitální kapacita (FVC) ≤ 70 % předpokládaná nebo 40 % předpokládaná ≤ difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 70 % předpokládaná;
• 4) relaps/refrakterní byl definován jako selhání odpovědi na předchozí konvenční terapii nebo relaps po remisi onemocnění. Konvenční terapie byla definována jako použití kortikosteroidů, cyklofosfamidu a alespoň 1 imunosupresivního/modifikačního činidla po dobu ≥ 6 měsíců, včetně azathioprinu, mykofenolát mofetilu, methotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu, rituximabu, belimumabu a taitaceptu;
• 5) aktivita byla definována tak, že má alespoň 1 z následujících: důkaz kožní progrese při screeningu, tj. zvýšení skóre mRSS o ≥ 10 % během posledních 6 měsíců; důkaz o kterékoli z následujících aktivit ILD při screeningu: nově diagnostikovaná ILD během posledních 6 měsíců; pokles FVC o 10 % nebo pokles FVC o 5 % s DLCO 15 % během posledních 6 měsíců u subjektů s již existující intersticiální plicní chorobou.
• 2.3 Subjekty s/refrakterní AAV musí splňovat následující kritéria:
• 1) klinická diagnóza granulomatózní vaskulitidy (GPA) a mikroskopické polyangiitidy (MPA), jak jsou definovány na konferenci Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) v roce 2012;
• 2) alespoň jedna hlavní položka nebo alespoň tři další položky v Birminghamském skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) verze 3;
• 3) pozitivní protilátka proti proteináze-3 (PR3-ANCA) nebo protilátka proti myeloperoxidáze (MPO-ANCA) při screeningu;
• 4) relabující/refrakterní podle definice: Subjekty s relabujícím AAV: počáteční odpověď na předchozí léčbu kortikosteroidy v kombinaci s imunosupresivy (cyklofosfamid, rituximab, azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil atd.) po dobu alespoň 3 měsíců (BVAS skóre 0 a dávka glukokortikoidu ≤ 7,5 mg/den prednison nebo jiný ekvivalent glukokortikoidy) nebo 1 - 2 další položky, které se objevily ve dvou po sobě jdoucích hodnoceních), Pacienti s relapsem onemocnění během 12 týdnů před screeningem; subjekty s refrakterními AAV: ti, kteří nedosáhli odpovědi po alespoň 3 měsících předchozí léčby glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy (cyklofosfamid, rituximab, azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil atd.) (BVAS skóre 0 a dávka glukokortikoidu ≤ 7 mg/d prednisonu nebo jiných ekvivalentních glukokortikoidních léků);
• 2.4 Subjekty s relabující/refrakterní IIM museli splnit následující kritéria:
• 1) mají ≥ 55% pravděpodobnost diagnózy IIM podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2017 pro IIM a byli klasifikováni jako mající dermatomyozitidu (DM), polymyozitidu (PM) nebo imunitně zprostředkovanou nekrotizující myopatii (IMNM) na základě na věku při prvním nástupu, výkonu kůže a svalové síly, laboratorních testech a charakteristikách svalové biopsie:；
• 2) aktivita/závažnost onemocnění splňující následující kritéria: test svalové síly z volné ruky-8 (MMT-8) skóre ≤ 141 (celkové skóre 150)；splňuje alespoň 2 další abnormality CSM: celková aktivita onemocnění hodnocená pacientem [na základě vizuální analogové škály (VAS)] skóre ≥ 2 body (rozsah 0 - 10 bodů); celková aktivita onemocnění skóre VAS ≥ 2 body (rozsah 0 - 10 bodů) hodnocené lékařem; VAS skóre ≥ 2 body (rozsah 0 - 10 bodů) pro extramuskulární celkovou aktivitu onemocnění hodnocenou lékařem; Lékař vyhodnotil skóre indexu invalidity (HAQ-DI) dotazníkem pro hodnocení zdraví ≥ 0,25 (rozsah 0-3). Alespoň 1 hladina svalového enzymu > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
• 2.5 Subjekty s relabujícím/refrakterním SS museli splnit následující kritéria:
• 1) diagnóza SS podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2016 pro SS;
• 2) pozitivita protilátek anti-Ro/SSA při screeningu;
• 3) dynamický celkový průtok slin ≥ 0,05 ml/min nebo statický celkový průtok slin ≥ 0,01 ml/min při screeningu;
• 4) aktivita byla definována jako: skóre indexu aktivity Sjögrenova syndromu (ESSDAI) ≥ 5 na 8 podpoložkách;
• 3. Výše ​​uvedená autoimunitní onemocnění, která nesnášejí glukokortikoidy a alespoň jedno další imunosupresivní činidlo nebo modulátor nebo mají v minulosti nedostatečnou účinnost, vyžadují: alespoň 3 měsíce léčby glukokortikoidy a alespoň dvěma imunosupresivy (azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil atd.) ve známých účinných dávkách;
• 4. dobrá funkce orgánů:
• 1) krevní rutina: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,5 × 109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 20 × 10^9/l, hemoglobin ≥ 60 g/l;
• 2) koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 násobek ULN a aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT) ≤ 1,5 násobek ULN;
• 3) jaterní funkce: sérová aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ULN;
• 4) funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Cockcroft Gaultův vzorec) ≥ 30 ml/min;
• 5) srdeční funkce: I. nebo II. stupeň New York Heart Association (NYHA) a echokardiografická (ECHO) ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, žádný perikardiální výpotek; 12svodový elektrokardiogram (EKG) bez klinicky významných abnormálních nálezů;
• 6) Plicní funkce: saturace kyslíkem ≥ 92 % v neokysličeném stavu při vnitřní ventilaci; žádný klinicky významný pleurální výpotek;
• 5. očekávané přežití delší než 6 měsíců;
• 6. Subjekty s partnery ve fertilním věku souhlasí s používáním účinných antikoncepčních opatření po celou dobu léčby a 24 měsíců po léčbě, přičemž nebudou darovat vajíčka/spermie pro asistovanou reprodukci; ženy ve fertilním věku (ženy, které podstoupily sterilizační operaci nebo menopauzu ≥ 12 měsíců, nejsou považovány za osoby ve fertilním věku) mají negativní těhotenský test v moči nebo krvi během období screeningu;
• 7. Dobrovolně se zúčastněte tohoto hodnocení a podepište formulář informovaného souhlasu. Kritéria vyloučení
• 1. pacienti s předchozími nebo souběžnými jinými aktivními malignitami, včetně polymyozitidy/dermatomyozitidy související s nádorem. Vyléčená nebo alespoň 2 roky bez recidivy karcinomu děložního hrdla in situ, neinvazivní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo radikální léčba lokálního karcinomu prostaty, duktálního karcinomu in situ po radikální resekci;
• 2. v kombinaci se závažným plicním onemocněním v posledních 3 měsících, jako je středně těžká až těžká plicní hypertenze (průměrný plicní arteriální tlak > 60 mmHg podle echokardiografie), oxygenoterapie s kyslíkovou maskou nebo neinvazivní nebo invazivní ventilátorem asistované dýchání během screeningu;
• 3. IgA, IgG, IgM pod dolní hranicí normálu (LLN) při screeningu;
• 4. pacienti, kteří ve stanovené době užili některý z následujících léků nebo léčebných postupů:
• 1) terapie deplece B lymfocytů během 1 měsíce před screeningem a žádné selhání léčby podle hodnocení klinických lékařů, včetně cílené CD20, CD22, CD52, CD38, BCMA monoklonální protilátky nebo bispecifické protilátky;
• 2) vysoká dávka lidského intravenózního imunoglobulinu během 1 měsíce před screeningem; -3) Použití terapeutických dávek glukokortikoidů (prednison ≥ 20 mg/den nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) během 24 hodin před předléčbou Qinglin;
• 4) podstoupil pulzní terapii kortikosteroidy (definovanou jako dávky ≥ 500 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) během 2 týdnů;
• 5) dostal taitacept během 2 týdnů před screeningem nebo belimumab během 3 týdnů;
• 5. Pacienti s anamnézou závažného onemocnění centrálního nervového systému nebo souvisejících příznaků (kromě samotného onemocnění trojklaného nervu) v posledních 6 měsících, mimo jiné včetně: lupusové encefalopatie, cerebrovaskulárního onemocnění, encefalitidy, poranění mozku, aneuryzmatu, cerebelárního onemocnění, organický mozkový syndrom, Parkinsonova choroba a další onemocnění centrálního nervového systému, stejně jako epilepsie, křeče, afázie, demence a další příznaky;
• 6. Lupusová krize nastala do 3 měsíců před screeningem, např. aktivní lupus centrálního nervového systému, těžká hemolytická anémie, těžká trombocytopenická purpura, těžká granulocytopenie, těžké poranění myokardu, těžká lupusová pneumonie nebo plicní krvácení, těžká lupusová hepatitida, těžká vaskulitida atd. ;
• 7. Pacienti se závažným onemocněním ledvin: těžká lupusová nefritida během 8 týdnů před screeningem [definovaná jako bílkovina v moči > 4 g/24 hodin nebo sérový kreatinin > 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Cockcroft Gaultův vzorec) < 30 ml/min;] nebo aktivní nefritida vyžadující užívání léků zakázaných režimem nebo vyžadující prednison vyšší než 500 mg/den nebo jinou účinnou léčbu po dobu ≥ 14 dnů;
• 8. Pacienti, kteří jsou závažně alergičtí na léky před léčbou Qinglin použité v této studii a na kteroukoli složku autologního CD19 CAR-T;
• 9. povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní a HBV DNA pozitivní z periferní krve; pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA; pozitivní na protilátky proti treponema pallidum; HIV pozitivní protilátky;
• 10. přítomnost nekontrolovaných plísní, bakterií, virů nebo jiných infekcí, které nejsou vhodné pro účast ve studii, jak posoudil zkoušející;
• 11. anamnéza transplantace velkých orgánů (jako je srdce a plíce);
• 12. aktivní tuberkulóza nebo latentní tuberkulóza (definovaná jako tuberkulinový kožní test nebo interferonový test pozitivní a bez klinických příznaků nebo důkazů ze zobrazení) při screeningu; -13. kterékoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění (včetně, ale bez omezení) se objevilo během 6 měsíců před screeningem:
• 1) městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, koronární angioplastika, stentování, bypass koronární tepny/periferní tepny;
• 2) závažná arytmie vyžadující léčbu (jako je přetrvávající komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes atd.); vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, levý přední hemiblok (bifascikulární blok), asymptomatická blokáda pravého raménka do studie;
• 3) Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak vyšší než 100 mmHg), anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenze mozku;
• 14. v kombinaci s jinými autoimunitními onemocněními (včetně, ale bez omezení na eozinofilní granulomatózní polyangiitidu, kryoglobulinemickou vaskulitidu, myositidu s inkluzními tělísky, antiglomerulární onemocnění bazální membrány, Behcetova choroba nebo Takayasuova arteritida atd.) kromě cílových indikací vyžadující systémovou léčbu;
• 15. s rodinnou anamnézou non-IIM, jako je myopatie vyvolaná léky, myopatie související s virem lidské imunodeficience;
• 16. těhotné nebo kojící ženy;
• 17. očkovaní živou vakcínou během 6 týdnů před předléčením čistých lymfocytů;
• 18. účastnili se jiných intervenčních klinických studií do 3 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu, dostávali aktivní léčbu hodnocenými léky nebo se záměrně účastnili jiného klinického hodnocení nebo dostávali v průběhu studie jiná autoimunitní onemocnění, než která jsou uvedena v protokolu;
• 19. pacienti s depresí nebo sebevražedným duševním onemocněním;
• 20. výzkumníci se domnívají, že existují další faktory, které nejsou vhodné pro zařazení nebo ovlivňují účast subjektu nebo dokončení studie.