Progrese časného zánětlivého onemocnění střev (PRO-IBD)

Zánětlivé onemocnění střev (IBD), zahrnující Crohnovu chorobu (CD) a ulcerózní kolitidu (UC), je idiopatický zánětlivý stav gastrointestinálního traktu, který se vyznačuje střídáním období aktivního onemocnění a remise. IBD je často progresivní a je spojeno s významnou morbiditou. Společným koncovým bodem progresivního průběhu CD nebo UC je potřeba eskalace léčby; zpočátku imunomodulátory a následně – pokud aktivita onemocnění přetrvává – biologickou terapií nebo operací. Včasné použití biologické léčby zlepšuje klinické výsledky a může předejít komplikacím, jako jsou striktury, píštěle nebo těžké a progresivní onemocnění, čímž se vyhne nutnosti chirurgického zákroku. Úspěch časného zahájení biologické léčby s největší pravděpodobností souvisí s terapeutickým „oknem příležitosti“ pro zavedení účinných terapií u pacientů s rychle progredujícím onemocněním. Nerozlišující používání biologické léčby by však znamenalo vystavení pacientů s IBD s indolentním onemocněním zbytečně drahé léčbě as nimi spojenými vedlejšími účinky. Bohužel, potřeba biomarkerů, které by spolehlivě a včas vedly léčbu IBD, zůstává nenaplněna. Literatura podporuje relevantní roli interakcí hostitele a střevní mikroflóry v progresi IBD. Tato interakce je často zprostředkována metabolity pocházejícími z mikroorganismů. Fekální mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA) a sekundární žlučové kyseliny (BA) jsou pozoruhodnými příklady takových metabolitů. Jsou sníženy u pacientů s IBD a na zvířecích modelech jsou schopny zmírnit přehnanou imunitní odpověď hostitele s následným zlepšením zánětu střev. Nedávno výzkumníci začali zkoumat schopnost taxonomických a metabolomických signatur předpovídat smysluplné klinické výsledky u IBD. Vzhledem k úloze střevních mikrobů a jejich metabolitů v imunitní odpovědi jsou věrohodnými biomarkery progrese IBD a terapeutické odpovědi. Většina studií zkoumajících biomarkery pro IBD však zahrnuje pacienty s dlouhodobým IBD nebo předchozím selháním léčby první linie, což činí jejich výsledky neslučitelné s časnou stratifikací rizika. Počáteční kohorta nově diagnostikovaných pacientů s IBD integrující klinické, transkriptomické, mikrobiální a metabolomické profilování může tato omezení překonat a zvýšit citlivost k detekci biomarkerů progresivního onemocnění dříve, než uplyne terapeutické „okno příležitosti“. V klinickém prostředí by takové biomarkery umožnily klinickým lékařům maximalizovat terapeutickou účinnost biologických látek a zavést již při diagnostice IBD nákladově efektivní terapeutický přístup.

Cílem tohoto projektu je zjistit, zda narušená střevní mikrobiální kapacita syntetizovat SCFA a sekundární BA v době diagnózy IBD může předvídat časnou potřebu eskalace léčby (progrese). K dosažení tohoto cíle jsou našimi konkrétními cíli:

1) Definovat střevní taxonomické a metabolomické profily nově diagnostikovaných pacientů s IBD a jejich asociace s časnými klinickými výsledky. Před první diagnostickou kolonoskopií vyšetřovatelé naberou počáteční kohortu dosud neléčených pacientů s IBD. Bude analyzován globální metabolom, včetně SCFA a sekundární abundance BA, stejně jako taxonomický profil vzorků stolice a aspirátů slizničně-luminálního rozhraní (MLI) získaných při kolonoskopii. Identifikované "omické" signatury budou korelovány s potřebou eskalace léčby pro odvození prediktivních biomarkerů progresivního průběhu IBD. 2) Stanovit vliv střevní mikrobiální dysbiózy a dysmetabolismu SCFA a BA u nově diagnostikovaných pacientů s IBD na zánět sliznice a expresi hostitelského genu. Analýza taxonomických a metabolomických profilů získaných ve vzorcích MLI bude integrována do analýzy exprese genu mukózního hostitele, aby se identifikovaly hostitelské transkripty ovlivněné rozdílnou SCFA a sekundární abundancí BA.

3) Kvantifikovat in vitro kapacitu střevní mikroflóry nově diagnostikovaných pacientů s IBD syntetizovat SCFA a sekundární BA. Střevní mikroflóra pacientů s IBD bude naočkována do dávkového bioreaktoru, který věrně napodobuje luminální prostředí střeva. Vyšetřovatelé poté provedou sériová měření SCFA, BA a četnosti bakterií, přičemž odhadnou rychlosti syntézy metabolitů. Metabolická aktivita bude korelována s množstvím metabolitů in vivo a klinickými výsledky.

Výzkumníci předpokládají, že pacienti s IBD vyžadující včasnou eskalaci terapie (progresoři) budou mít snížené in vivo koncentrace SCFA a sekundární BA a zhoršenou in vitro mikrobiální kapacitu syntetizovat tyto sloučeniny ve srovnání s pacienty, kteří nevyžadují eskalaci terapie. Vyšetřovatelé také očekávají, že zjistí, že taxonomické a metabolomické podpisy těchto pacientů mají zřetelný dopad na expresi hostitelského genu. Náš komplexní přístup nám umožní identifikovat spolehlivé biomarkery, které lze využít v klinickém prostředí k vedení časné biologické léčby pomocí přístupu „personalizované medicíny“, a poskytne nový pohled na biologické mechanismy, které jsou základem potřeby předčasné eskalace terapie jako zástupce včasného progresivní a agresivní průběh u IBD.